Zidovudine
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Zidovudin: Fra HIV-infektion/AIDS til felint erhvervet immundefektsyndrom
Resumé i én sætning
Zidovudin er en nukleosid-revers transkriptasehæmmer, der oprindeligt bruges mod HIV-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt mod felint erhvervet immundefektsyndrom (FAIDS). Der er ingen registrerede kliniske forsøg, men 20 publikationer, der næsten udelukkende er dyreforsøg på katte (FIV og FeLV).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion og AIDS (indikationsteksten i de danske markedsføringstilladelser er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Felint erhvervet immundefektsyndrom (FAIDS) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,96 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 3 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de indsamlede data. Zidovudin er dog kendt som en thymidinanalog, der virker som kædeterminator og hæmmer HIV’s revers transkriptase. Felint immundefektvirus (FIV) er en lentivirus, der bruger det samme enzym. Mekanismen er derfor biologisk plausibel.
Den oprindelige indikation (HIV/AIDS) og den forudsagte indikation (FAIDS) er to beslægtede lentivirale immundefektsygdomme. Dyrestudierne viser, at zidovudin kan sænke virusmængden i plasma og i nogle modeller forbedre CD4-tal. Det forebygger dog ikke selve infektionen.
Evidensen er udelukkende veterinær. Forudsigelsen har derfor begrænset relevans som ny human indikation. Den er primært nyttig som forskningsspørgsmål og som dyremodel for den allerede godkendte HIV-indikation.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for denne forudsagte indikation.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 7688949 | 1993 | Dyreforsøg (FIV, eksperimentel infektion) | Archives of Virology | Zidovudin forebyggede ikke infektion, men plasmavirustiter var signifikant lavere end hos kontroller to uger efter infektion |
| 8381867 | 1993 | Dyreforsøg (FIV, profylakse) | J Acquir Immune Defic Syndr | Profylaktisk zidovudin forebyggede tidlig viræmi og lymfocytfald, men ikke primær infektion |
| 7749786 | 1995 | Dyreforsøg (FIV, opfølgning) | J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol | Antigenæmi blev forebygget hos 6 af 6 behandlede katte, og CD4-tallet var højere. Behandlingen ændrede ikke spredningen af infektionen |
| 22816032 | 2012 | Kohorte (naturligt FIV-smittede katte) | Viruses | Zidovudin alene og i kombination med interferon-α, lamivudin eller valproinsyre blev sammenlignet over ét år med måling af virusmængde og CD4/CD8-forhold |
| 7495172 | 1995 | Langtidsbehandling af syge FIV-katte | Zentralblatt für Veterinärmedizin A | Oral zidovudin 5 mg/kg tre gange dagligt (9 katte) blev sammenlignet med symptomatisk behandling (5 katte). Halveringstiden var ca. 1,5 timer |
| 1363008 | 1992 | Behandling af naturligt smittede katte | Vet Immunol Immunopathol | Effekt og bivirkninger af zidovudin og PMEA blev undersøgt hos FIV- og FeLV-positive katte med symptomer |
| 2164083 | 1990 | Dyreforsøg (FeLV, kombinationsbehandling) | J Acquir Immune Defic Syndr | Zidovudin hæmmede virusreplikation in vitro, og interferon gav 25-30 % yderligere effekt. Oral dosering til katte gav plasmakoncentrationer på ca. 3 µg/ml |
| 2178336 | 1990 | Dyreforsøg (FeLV, kombinationsbehandling) | Antimicrob Agents Chemother | Interferon-α alene, interferon-α med zidovudin og zidovudin alene blev vurderet hos præsymptomatiske katte med FAIDS |
| 2163339 | 1990 | Dyretoksicitetsstudie | Fundam Appl Toxicol | Toksicitet af zidovudin 7,5-60 mg/kg dagligt hos FeLV-smittede katte. Hæmatologisk toksicitet er rapporteret |
| 8820595 | 1995 | Oversigtsartikel | Semin Vet Med Surg (Small Anim) | Gennemgang af pleje af retrovirusinficerede katte, herunder virusspecifik behandling med zidovudin |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28101419490 | Retrovir | Oral opløsning | Ikke tilgængelig i de indsamlede data |
| 28101882997 | Combivir | Filmovertrukne tabletter | Ikke tilgængelig i de indsamlede data |
| 28103123099 | Trizivir | Filmovertrukne tabletter | Ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Alle tre tilladelser er gyldige og tilhører ViiV Healthcare BV. Combivir og Trizivir er kombinationspræparater, som indeholder zidovudin sammen med andre antiretrovirale stoffer.
Sikkerhedsovervejelser
- Sygdomme, som lægemidlet er knyttet til som kontraindikation i videnbasen (ikke præparatomtale): leversvigt og leversygdom, nyresygdom, pancreatitis, galdeblæresygdom, myopati og muskelsygdomme (herunder myositis og dermatomyositis), neutropeni, agranulocytose, anæmi (herunder makrocytær), hypertriglyceridæmi, fedme, fedtlever og ikke-alkoholisk steatohepatitis, laktatacidose, familiær periodisk paralyse og pyoureter.
- Lægemiddelinteraktioner: I alt 267 interaktioner er registreret. Blandt de angivne er følgende af moderat grad: amphotericin B (inkl. kolesterylsulfat- og lipidkompleksformuleringer), kortikosteroider (betamethason, budesonid, dexamethason, hydrocortison, prednisolon, prednison, triamcinolon), statiner (rosuvastatin, simvastatin), naltrexon og orlistat. Cimetidin og clarithromycin er af mindre betydning. For pantoprazol, morfin, metformin og omeprazol er graden ukendt.
- Dyretoksicitet: Hæmatologisk toksicitet er rapporteret hos katte, jf. PMID 2163339.
Se i øvrigt den godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer, da disse ikke indgår i de indsamlede data.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse:
- Forudsigelsen har en meget høj modelscore, men evidensen er udelukkende præklinisk og veterinær (L4). Der er ingen registrerede kliniske forsøg og ingen humane data. Som ny human indikation har den derfor begrænset værdi.
- Dataene indeholder også to humane indikationer, som er tæt på den oprindelige: AIDS-relateret kompleks og kongenit/perinatal HIV. De er støttet af fase 3-forsøg (bl.a. NCT00001011 og NCT00102960) og er i praksis udvidelser af den eksisterende HIV-indikation og ikke egentlig repurposing. Mulige forbehold er hæmatologisk toksicitet, myopati og en litteratursignal om misdannelser ved brug i graviditet (PMID 28537936).
For at komme videre kræves følgende:
- Fuld gennemgang af produktresuméer (SmPC) for advarsler og kontraindikationer i Danmark
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- En afklaring af, om der er et reelt behov for en veterinær eller human indikation, hvis forskningsspørgsmålet skal forfølges
- Ved en eventuel veterinær anvendelse: vurdering af dokumenteret hæmatologisk toksicitet hos katte og af resistensudvikling
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.