Venetoclax

Evidensniveau: L4

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Venetoclax
Venetoclax: Fra akut lymfatisk leukæmi og Richters syndrom til kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfatisk lymfom (IGHV-muteret)

## Farmaceutens vurderingsrapport

Venetoclax: Fra akut lymfatisk leukæmi og Richters syndrom til kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfatisk lymfom (IGHV-muteret)

Resumé i én sætning

Venetoclax er en BCL-2-hæmmer, som i den viden, der ligger til grund for modellen, er knyttet til akut lymfatisk/lymfocytær leukæmi og Richters syndrom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfatisk lymfom (CLL/SLL) med somatisk hypermutation i den variable region af immunglobulin-tungkæden (IGHV-muteret). For netop denne undertype er der dog 0 kliniske forsøg og 0 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Akut lymfatisk/lymfocytær leukæmi og Richters syndrom (fra TxGNN-videngrafen; godkendelsesteksten i den danske registrering er ikke angivet)
Forudsagt ny indikation	CLL/SLL med IGHV-somatisk hypermutation
TxGNN-forudsigelsesscore	99,55 %
Evidensniveau	L4
Status på det danske marked	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Hold

Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?

Venetoclax er en selektiv BCL-2-hæmmer. CLL/SLL-celler er afhængige af overekspression af BCL-2 for at overleve, og derfor giver mekanismen god mening. Detaljerede mekanismedata fra lægemiddeldatabasen mangler dog.

Den forudsagte indikation er en molekylær undertype af CLL/SLL. Venetoclax er allerede anerkendt til CLL/SLL generelt, og det understøttes bl.a. af MURANO-studiet (venetoclax + rituximab ved recidiverende/refraktær CLL), som optræder i de data, der er indsamlet for andre forudsagte indikationer. Der er altså tale om en undertype af en allerede godkendt sygdom og ikke om en egentlig ny anvendelse.

Understøttelsen er derfor indirekte. Den bygger på moderdiagnosen og på modelforudsigelsen, ikke på forsøg eller litteratur specifikt for den IGHV-muterede undertype.

Dokumentation fra kliniske forsøg

Der er i øjeblikket ingen registrerede kliniske forsøg knyttet til denne specifikke undertype.

Litteraturevidens

Der er i øjeblikket ingen relevant litteratur knyttet til denne specifikke undertype.

Information om det danske marked

Markedsføringstilladelsesnummer	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28105697615	Venclyxto (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG)	Filmovertrukne tabletter (oral)	Indikationsteksten indgår ikke i de indsamlede data; se produktresuméet (SmPC)

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Cytotoksicitetsklassifikation	Målrettet behandling (selektiv BCL-2-hæmmer, BH3-mimetikum)
Risiko for myelosuppression	Myelosuppression og tumorlysesyndrom er de hyppigst rapporterede toksiciteter ved venetoclax i lymfoide maligniteter (iflg. en oversigtsartikel i de indsamlede data)
Emetogenicitetsklassifikation	Se produktresuméet (SmPC)
Monitoreringspunkter	Fuldt blodbillede med differentialtælling samt parametre for tumorlysesyndrom (bl.a. elektrolytter, nyrefunktion); se i øvrigt SmPC
Håndteringsbeskyttelse	Se SmPC og lokale retningslinjer for håndtering af cytostatika

Sikkerhedsovervejelser

Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 100 interaktioner i interaktionsdatabasen (DDInter). Blandt de angivne er følgende klassificeret som alvorlige (Major): aprepitant, dexamethason, clarithromycin, eliglustat, rolapitant, fidaxomicin, cobicistat, deferipron og samarium (153Sm) lexidronam.
Flere moderate interaktioner er også registreret, bl.a. med alvimopan, loperamid, cimetidin, miconazol, rifaximin, clotrimazol, deferasirox, naldemedin, metreleptin og troglitazon. Naloxegol er klassificeret som mindre (Minor).
Litteraturen i de indsamlede data fremhæver desuden interaktionen med stærke CYP3A-hæmmere, f.eks. den azolholdige svampemiddel posaconazol, som kan kræve dosisjustering af venetoclax.

Advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke indgået i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.

Øvrige forudsagte indikationer i data

Til orientering fremgår følgende af de indsamlede data. Rapportens hovedvurdering gælder kun den første indikation.

Forudsagt indikation	TxGNN-score	Evidensniveau	Anbefaling i data
Prægerminalcenter-CLL/SLL	99,55 %	L4	Hold
Hodgkins lymfom	99,51 %	L3	Forskningsspørgsmål
Myeloid leukæmi (AML)	99,47 %	L2	Proceed with Guardrails
Kronisk myeloid leukæmi, BCR-ABL1-positiv	99,36 %	L2	Forskningsspørgsmål

Bemærk, at de to indikationer med lymfomtilknytning har svag evidens: de fleste forsøg ved Hodgkins lymfom er fase 1/2-studier i andre B-cellelymfomer, og betegnelsen kan være en bred mapping til lymfom generelt. For AML er venetoclax i kombination med azacitidin ifølge data allerede en etableret standardbehandling, så spørgsmålet er snarere en udvidelse af indikation eller regime end egentlig repurposing.

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Hold

Begrundelse: Der foreligger hverken kliniske forsøg eller litteratur specifikt for den IGHV-muterede CLL/SLL-undertype. Understøttelsen er kun mekanistisk og modelbaseret (evidensniveau L4). Det er desuden en undertype af en allerede godkendt sygdom og ikke en reel repurposing-kandidat.

For at komme videre kræves følgende:

Hentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst), da disse oplysninger mangler.
Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
Undertypespecifikke data (forsøg eller subgruppeanalyser) for IGHV-muteret CLL/SLL, f.eks. subgruppeanalyser fra MURANO.
En afklaring af, om undertypen overhovedet adskiller sig fra den allerede godkendte CLL/SLL-indikation i klinisk praksis.
Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.