Trastuzumab
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Trastuzumab: Fra HER2-positiv brystkræft til progesteronreceptor-positiv brystkræft
Resumé i én sætning
Trastuzumab er et antistof mod HER2, som oprindeligt anvendes til behandling af HER2-positiv brystkræft. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved progesteronreceptor-positiv brystkræft (score 99,90 %). Der er 13 kliniske forsøg og 22 publikationer knyttet til denne forudsigelse, men effekten afhænger af HER2-status og ikke af progesteronreceptorstatus. Der er derfor tale om en undergruppe af den oprindelige indikation og ikke en egentlig ny anvendelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HER2-positiv brystkræft (fra videnbasen; produktets indikationstekst i de danske data er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Progesteronreceptor-positiv brystkræft |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,90 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om lægemidlets detaljerede virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra kendt viden binder trastuzumab sig til den ekstracellulære del af HER2-receptoren og blokerer HER2-signalering. Det udløser desuden antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC).
Progesteronreceptor-positiv brystkræft overlapper med den godkendte indikation, når tumorerne samtidig har HER2-amplifikation (HR+/HER2+). Effekten følger HER2-status, ikke PR-status, og endokrin behandling gives ofte samtidig. Forudsigelsen er dermed en subtypeafgrænsning af den oprindelige indikation og ikke en egentlig repurposing.
Der er også en afgrænsning: Ved HER2-negative tumorer (fx tripel-negativ eller luminal A) mangler målet, og trastuzumab forventes ikke at virke. Patienter skal derfor udvælges ved HER2-test.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT01275677 | Fase 3 | Afsluttet | 3270 | Adjuverende kemoterapi med eller uden trastuzumab ved brystkræft med nodepositiv eller højrisiko-nodenegativ sygdom; størst og mest direkte evidens |
| NCT04629846 | Fase 3 | Afsluttet | 517 | Pertuzumab-biosimilær (QL1209) + trastuzumab + docetaxel ved HER2-positiv, ER/PR-negativ brystkræft |
| NCT00053339 | Fase 3 | Trukket tilbage | 0 | Trastuzumab med eller uden tamoxifen ved hormonreceptor- og HER2-positiv sygdom; ingen deltagere, ingen evidens |
| NCT01750073 | Fase 2 | Afsluttet | 92 | Neoadjuverende kemoterapi med eller uden trastuzumab |
| NCT02260531 | Fase 2 | Afsluttet | 36 | Cabozantinib alene eller med trastuzumab ved hjernemetastaser |
| NCT04334330 | Fase 2 | Ukendt | 34 | Palbociclib, trastuzumab, pyrotinib og fulvestrant ved ER/PR+, HER2+ hjernemetastaser |
| NCT00134680 | Fase 2 | Afsluttet | 33 | Letrozol + trastuzumab ved ErbB2-positiv, ER- og/eller PR-positiv metastatisk brystkræft |
| NCT04886531 | Fase 2 | Rekrutterer | 30 | Præoperativ neratinib og endokrin behandling med trastuzumab ved ER+, HER2+ kræft |
| NCT00194779 | Fase 2 | Afsluttet | 50 | Neoadjuverende kemoterapiregime ved HER2-positiv brystkræft; trastuzumab kun delvist en komponent |
| NCT02152943 | Fase 1 | Afsluttet | 37 | Everolimus, letrozol og trastuzumab ved HR+/HER2+ avanceret brystkræft |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 27179402 | 2016 | RCT | Lancet Oncol | NeoSphere: 5-årsresultater for neoadjuverende pertuzumab og trastuzumab ved HER2-positiv brystkræft |
| 32353342 | 2020 | RCT | Lancet Oncol | monarcHER: abemaciclib + trastuzumab ± fulvestrant vs. kemoterapi + trastuzumab ved HR+/HER2+ avanceret brystkræft |
| 42150145 | 2026 | RCT | J Clin Oncol | WSG TP-II: neoadjuverende trastuzumab + pertuzumab + endokrin behandling vs. kemoterapi ved HR+/HER2+ tidlig brystkræft |
| 31410192 | 2019 | Multiomisk analyse | Theranostics | Molekylære profiler og trastuzumab-respons ved ER+/PR+/HER2+ (tripel-positiv) brystkræft |
| 21151204 | 2011 | Review | Nat Rev Clin Oncol | HER2- og hormonreceptor-positiv brystkræft: aromatasehæmmere kombineret med anti-HER2-behandling |
| 28945833 | 2017 | RCT | Ann Oncol | WSG-ADAPT HER2+/HR-: de-eskalering med dobbelt HER2-blokade ± paclitaxel |
| 35640077 | 2022 | Retningslinje | J Clin Oncol | ASCO-opdatering om systemisk behandling af avanceret HER2-positiv brystkræft |
| 15894097 | 2005 | Meta-analyse | Lancet | Effekt af kemoterapi og hormonbehandling ved tidlig brystkræft på recidiv og 15-års overlevelse |
| 39631485 | 2024 | Review | Pharmacol Res | Målrettede og cytotoksiske hæmmere ved brystkræft, inkl. HER2-, HR-, ER- og PR-status |
| 26253814 | 2015 | Review | Breast | Klinisk betydning af de intrinsiske molekylære subtyper af brystkræft |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| MA 28107106624 | Dazublys (Curateq Biologics s.r.o.) | Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationsteksten er ikke angivet i de tilgængelige data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (monoklonalt anti-HER2-antistof), ikke konventionelt cytotoksisk middel |
| Risiko for myelosuppression | Lav som monoterapi; i kombination med kemoterapi bestemmes risikoen primært af kemoterapien |
| Emetogenicitet | Lav |
| Kontrolpunkter | Hjertefunktion (LVEF) før og under behandling; blodtal ved kombination med kemoterapi |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) for krav til håndtering og tilberedning |
Hjertetoksicitet er beskrevet i litteraturen (PMID 17687157), og kardiale biomarkører er undersøgt som prædiktorer (PMID 27038641).
Sikkerhedsmæssige overvejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 94 interaktioner. Blandt de alvorlige (Major) er deferipron, samarium (153Sm) lexidronam, adalimumab og baricitinib. Blandt de moderate er bl.a. paclitaxel, warfarin, dicoumarol, azathioprin, alemtuzumab, anakinra, zidovudin og chloramphenicol.
For advarsler og kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé (SmPC), da disse data ikke var tilgængelige.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Den store fase 3-RCT (NCT01275677, n = 3270) og flere RCT’er i litteraturen understøtter trastuzumab ved HER2-positiv brystkræft, herunder HR+/HER2+. Evidensen gælder dog kun HER2-amplificerede tumorer, så anvendelsen skal begrænses til patienter med bekræftet HER2-positivitet.
For at komme videre er følgende nødvendigt:
- Obligatorisk HER2-test som udvælgelseskriterium; ingen anvendelse ved HER2-negativ sygdom (fx tripel-negativ eller luminal A)
- Godkendt produktresumé (SmPC) med advarsler, kontraindikationer og indikationstekst for Dazublys
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Plan for kardial monitorering og vurdering af kritiske interaktioner
Øvrige forudsagte indikationer, som ikke bør forfølges nu (Hold):
- Normal breast-like subtype (L4): subtypen er generelt HER2-negativ, og det eneste forsøg (NCT07669610) tester et andet produkt (trastuzumab rezetecan) og er ikke begyndt at rekruttere.
- Malign kutan granulacellet hudtumor (L5): hverken forsøg eller litteratur, og der er intet mekanistisk grundlag.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.