Trabectedin

Evidensniveau: L3

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Trabectedin
Trabectedin: Fra ovariecancer til kvindelig brystkarcinom

## Farmaceutens vurderingsrapport

Trabectedin: Fra ovariecancer til kvindelig brystkarcinom

Resumé i én sætning

Trabectedin er et cytotoksisk stof af marin oprindelse, som oprindeligt anvendes til behandling af ovariecancer. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være virksomt mod kvindelig brystkarcinom, og i dag understøttes retningen af 1 klinisk forsøg (med svag relevans) og ca. 20 publikationer, hvoraf kun enkelte er kliniske fase 2-studier.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Ovariecancer (ifølge videnbasen; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke angivet)
Forudsagt ny indikation	Kvindelig brystkarcinom
TxGNN-forudsigelsesscore	99,73 %
Evidensniveau	L3
Status på det danske marked	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Hold (kan genoptages som forskningsspørgsmål)

Hvorfor er forudsigelsen rimelig?

Data om lægemidlets virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Ud fra den publicerede litteratur binder trabectedin sig til DNA’s lille rille og udløser DNA-dobbeltstrengsbrud via transkriptionskoblet nukleotid-excisionsreparation. Stoffet er især aktivt i celler med mangelfuld homolog rekombination, f.eks. BRCA1/2-deficiente tumorer. Desuden påvirker det tumormikromiljøet ved at reducere tumorassocierede makrofager.

Ovariecancer og brystcancer deler biologiske træk, bl.a. forekomsten af BRCA-relaterede reparationsdefekter. Mekanismen kan derfor være relevant for BRCA-deficient og triple-negativ brystcancer. Et prækliniske studie (PMID 39777457) tyder på, at trabectedin kan forstærke effekten af IL-12 ved triple-negativ brystcancer.

Den kliniske evidens er dog begrænset til tidlige fase 2-data for enkeltstofbehandling hos patienter, der tidligere er behandlet med antracykliner og taxaner. Der foreligger ingen fase 3-data.

Klinisk evidens

Forsøgsnummer	Fase	Status	Antal deltagere	Hovedresultater
NCT00786838	Fase 2	Afsluttet	76	Studie af en enkeltdosis trabectedins effekt på QT-intervallet (EKG) hos patienter med avancerede solide tumorer. Det er et sikkerhedsstudie, ikke et effektstudie, og giver kun svag støtte for brystcancerindikationen.

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedresultater
25239225	2014	Randomiseret fase 2	Clin Breast Cancer	Trabectedin som enkeltstof ved avanceret brystcancer efter antracyklin og taxan; to administrationsregimer sammenlignet
24692579	2014	Fase 2	Ann Oncol	Aktivitet ved metastatisk brystcancer med germline BRCA1/2-mutation
27266804	2016	Fase 2	Clin Breast Cancer	Hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avanceret brystcancer, vurderet efter XPG-ekspression
19114300	2009	Fase 1	Eur J Cancer	Trabectedin + doxorubicin ved bløddelssarkom og avanceret brystcancer (9 patienter med brystcancer); gennemførligt
26592307	2016	Review	Expert Opin Investig Drugs	Gennemgang af trabectedin ved brystcancer; mekanisme og potentiale
27710871	2016	Review	Cancer Treat Rev	Trabectedin som kemoterapimulighed ved BRCA-deficiens
18410797	2008	Review	Semin Oncol	Nye stoffer ved antracyklin- og taxanrefraktær metastatisk brystcancer
39777457	2025	Prækliniske	Cancer Immunol Res	Trabectedin forstærker IL-12’s antitumoreffekt ved triple-negativ brystcancer
24941346	2014	Prækliniske	Eur Cytokine Netw	Anti-angiogene effekter på brystcancerceller
23792433	2013	Prækliniske	Toxicol Lett	Apoptoseinduktion i MCF-7- og MDA-MB-453-brystcancerceller

Information om det danske marked

Markedsføringstilladelse	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28107106224	Trabectedin Accord	Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning	Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Cytotoksicitetsklassifikation	Konventionelt cytotoksisk middel (DNA-bindende, marint afledt alkaloid)
Risiko for knoglemarvssuppression	Høj; grad 3-4 neutropeni (ca. 50 %) og trombocytopeni (ca. 20 %) er rapporteret i litteraturen
Emetogenicitet	Se produktresuméet (SmPC)
Monitoreringspunkter	Fuldt blodbillede, lever- og nyrefunktion; hæmatologisk og hepatisk toksicitet er de væsentligste
Håndteringsbeskyttelse	Håndtering iht. gældende regler for cytotoksiske lægemidler

Sikkerhedsovervejelser

Lægemiddelinteraktioner (100 registrerede interaktioner; udvalgte nedenfor):

Alvorlig (Major): clarithromycin
Moderat: aprepitant, dexamethason, cimetidin, levofloxacin, metronidazol, miconazol, minocyclin, rosuvastatin, simvastatin, pioglitazon, rosiglitazon, acarbose, bupropion, naltrexon, orlistat m.fl.

Et QT-studie (PMID 21739119) har undersøgt trabectedins effekt på hjerterytmen. For øvrige advarsler og kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Hold

Begrundelse: Den kliniske støtte består af tidlige fase 2-studier med enkeltstof og et enkelt sikkerhedsstudie uden effektdata. Der er ingen fase 3-data, og evidensniveauet er L3. En høj TxGNN-score alene er ikke tilstrækkelig. Mekanismen er biologisk plausibel, især ved BRCA-deficient og triple-negativ brystcancer, så emnet bør bevares som forskningsspørgsmål.

For at komme videre er følgende nødvendigt:

Vurdering af de fase 2-resultater, der foreligger (effekt og sikkerhed), især i BRCA1/2-muterede og triple-negative undergrupper
Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
Indhentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikation)
Plan for sikkerhedsmonitorering, herunder knoglemarv, lever, hjerte (QT) og interaktioner (bl.a. CYP3A4-hæmmere som clarithromycin)
Eventuelt et prospektivt, biomarkørstyret studie før klinisk anvendelse

Øvrige forudsigelser (ovarie-choriocarcinom, gonadal kønscelletumor, ovarieprimitiv kønscelletumor, ovarie-malign mesoteliom) har evidensniveau L4-L5 uden kliniske data og anbefales sat på Hold.

Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.