Topotecan

Evidensniveau: L3

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Topotecan
Topotecan: Fra ovariecancer til brystkræft (kvindeligt brystkarcinom)

## Farmaceutens vurderingsrapport

Topotecan: Fra ovariecancer til brystkræft (kvindeligt brystkarcinom)

Opsummering

Topotecan er en topoisomerase I-hæmmer, som oprindeligt anvendes til behandling af ovariecancer. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved kvindeligt brystkarcinom. Evidensen er begrænset: 3 kliniske forsøg (alle tidlige faser eller kun indirekte relevante) og 20 publikationer, hvoraf kun få er topotecan-specifikke.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Ovariecancer (ifølge videnbasen; indikationsteksten i det danske register er tom)
Forudsagt ny indikation	Kvindeligt brystkarcinom
TxGNN-forudsigelsesscore	99,92 %
Evidensniveau	L3
Markedsstatus i Danmark	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Hold

Hvorfor er forudsigelsen rimelig?

Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Ud fra kendt viden er topotecan en topoisomerase I-hæmmer, der giver DNA-skader i hurtigt delende tumorceller. Dets effekt ved ovariecancer er veldokumenteret, og mekanismen er i princippet ikke begrænset til én tumortype.

Et præklinisk studie (PMID 37987734) tyder på, at hæmning af TOP1 medfører ophobning af R-loops og syntetisk letalitet i MYC-drevne kræftformer. Det kan være relevant for MYC-amplificerede brystkræftformer, f.eks. triple-negativ sygdom. Topotecan er desuden substrat for BCRP/ABCG2-effluxtransportøren, hvilket kan give resistens.

Den kliniske evidens er dog svag: Der findes kun tidlige kombinationsstudier og et studie med kontinuerlig infusion, der ikke viste øget effekt (PMID 9413954).

Klinisk evidens

Forsøgsnummer	Fase	Status	Antal deltagere	Hovedresultater
NCT00006032	Fase 2	Afsluttet i utide (terminated)	Ikke oplyst	Højdosis topotecan, ifosfamid/mesna og etoposid (TIME) efterfulgt af autolog stamcellestøtte ved metastatisk brystkræft; topotecans individuelle bidrag kan ikke isoleres
NCT02419495	Fase 1	Afsluttet i utide (terminated)	221	Sikkerhed af selinexor i kombination med standardkemoterapi (omfatter tilsyneladende topotecan) ved avancerede kræftformer; ingen topotecan-specifik effektdata for brystkræft
NCT06840886	Fase 1	Rekrutterer	426	Førstegangs-i-menneske-studie af PHST001 ved avancerede solide tumorer; topotecans rolle er uklar

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedresultater
9413954	1997	Fase 2-studie	Br J Cancer	Kontinuerlig infusion af topotecan ved avanceret brystkræft og NSCLC: ingen tegn på øget effekt
11455218	2001	Pilotstudie	Onkologie	Topotecan som primær kemoterapi ved hjernemetastaser hos patienter med metastatisk brystkræft
9425961	1997	Oversigtsartikel	Semin Oncol	Topotecans potentielle rolle ved avanceret brystkræft
37987734	2023	Præklinisk	Cancer Res	TOP1-hæmning ved MYC-drevet kræft giver R-loop-ophobning og syntetisk letalitet
10472342	1999	Præklinisk (xenograft)	Anticancer Res	Sammenligning af doxorubicin, cisplatin, irinotecan og topotecan i xenografter af colon-, lunge- og brystcancer
10930538	2000	Præklinisk	Biochem Pharmacol	BCRP-ekspression i topotecan-resistente brystkræftceller
25236865	2015	Oversigtsartikel	AAPS J	BCRP/ABCG2 som effluxtransportør og topotecan som substrat
21514634	2011	Fase 2-studie	Gynecol Oncol	Lapatinib plus topotecan ved platinresistent ovariecancer (ikke brystkræft)
15836850	2005	Præklinisk	J Surg Res	Quercetins effekt på topotecans cytotoksicitet i brystkræftcellelinjer
39013199	2024	Ekspertkonsensus	Rev Colomb Obstet Ginecol	Håndtering af avanceret epitelial ovariecancer (ikke brystkræft-specifik)

Markedsinformation for Danmark

Markedsføringstilladelse	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28104153107	Hycamtin (Sandoz Pharmaceuticals d.d.)	Kapsler, hårde	Indikationstekst er ikke oplyst i de indsamlede data

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Cytotoksicitetsklassifikation	Konventionelt cytotoksisk middel (topoisomerase I-hæmmer, camptothecin-derivat)
Risiko for myelosuppression	Høj (paramount toksicitet er myelosuppression ifølge litteraturen; videnbasen angiver neutropeni, trombocytopeni, agranulocytose og anæmi)
Emetogenicitetsklassifikation	Se produktresuméet (SmPC)
Overvågningspunkter	Fuld blodstatus med differentialtælling, lever- og nyrefunktion
Håndteringsbeskyttelse	Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler

Sikkerhedsovervejelser

Kontraindikationer/risikotilstande i videnbasen (ikke fra produktresuméet): trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi, interstitiel lungesygdom, lungefibrose, diarré og nedsat nyrefunktion.
Lægemiddelinteraktioner: 338 interaktioner er registreret. Blandt de fremhævede er alvorlige (Major): deferipron og samarium-153-lexidronam. Moderate: eliglustat, rolapitant, iobenguan (I-131), palifermin, strontium-89-chlorid og ibritumomab tiuxetan. Mindre betydende: levofloxacin og koffein.

Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger, da advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet ikke indgår i de indsamlede data.

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Hold

Begrundelse: Der foreligger ingen afsluttede fase 2/3-forsøg med topotecan ved brystkræft. De registrerede forsøg er tidlige, afsluttet i utide eller kombinationsstudier, og et fase 2-studie fandt ingen tegn på øget effekt. Evidensen er hovedsageligt præklinisk og mekanistisk (L3), og den høje TxGNN-score alene er ikke tilstrækkelig.

For at komme videre kræves:

Gennemgang af produktresuméet for advarsler og kontraindikationer (kritisk datahul)
Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
Målrettede kliniske data for topotecan ved brystkræft, især MYC-drevne/triple-negative undertyper
Vurdering af, om den orale kapselformulering (Hycamtin) er hensigtsmæssig for den nye indikation
Plan for overvågning af myelosuppression og håndtering af interaktioner
Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.