Tiotropium
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Tiotropium: Fra astma og kronisk lungesygdom til obstruktiv lungesygdom
Resumé i én sætning
Tiotropium er en langtidsvirkende antikolinerg luftvejsudvider (LAMA), der oprindeligt anvendes til bronkitis, astma og lungeemfysem. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være effektivt ved obstruktiv lungesygdom, med mere end 30 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Bemærk: den forudsagte indikation overlapper i høj grad med lægemidlets eksisterende anvendelse, så der er reelt ikke tale om en ny indikation.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Bronkitis, astma (inkl. intrinsisk og allergisk astma), lungeemfysem (fra vidensgrafen; Lægemiddelstyrelsens indikationstekst er ikke tilgængelig for Braltus) |
| Forudsagt ny indikation | Obstruktiv lungesygdom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,99 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra den kendte farmakologi er tiotropium en langtidsvirkende muskarin antagonist, som blokerer M3-receptorer på luftvejenes glatte muskulatur. Det giver vedvarende bronkodilatation og nedsat kolinerg tonus. Disse oplysninger stammer fra litteraturen (bl.a. oversigtsartikler fra Drugs 2002 og Chest 2004), ikke fra en struktureret mekanismekilde.
Obstruktiv lungesygdom omfatter blandt andet KOL, astma, kronisk bronkitis og emfysem. Disse tilstande er netop de indikationer, tiotropium allerede anvendes til. Forudsigelsen afspejler derfor primært, at modellen genkender lægemidlets eksisterende anvendelse, og ikke en egentlig ny anvendelse.
Blandt de øvrige forudsigelser har kun KOL (rang 5, evidensniveau L1) og i nogen grad “KOL, svær tidlig debut” (rang 4, L3) solid støtte. Forudsigelser som luftvejsmisdannelse, Rienhoff syndrom, trakealstenose, interstitielt og kompensatorisk emfysem, hyperlucent lunge og CD8alpha-relateret infektionsmodtagelighed har ingen eller kun vildledende evidens (L4-L5) og ingen plausibel mekanistisk forbindelse. De bør have status “Hold”.
Klinisk evidens
Tabellen viser de 10 mest relevante forsøg (direkte effektstudier prioriteret).
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00240435 | Fase 3 | Afsluttet | 491 | Dobbeltblindt, placebo- og aktivt kontrolleret studie af tiotropium Respimat (5 og 10 mcg) vs. ipratropium ved KOL; sammenligning af bronkodilatorisk effekt og sikkerhed |
| NCT01431274 | Fase 3 | Afsluttet | 2.624 | 52 ugers studie (TONADO 1) af tiotropium + olodaterol vs. enkeltkomponenter ved KOL |
| NCT00877383 | Fase 3 | Afsluttet | 1.142 | Indacaterol + tiotropium vs. tiotropium alene ved moderat til svær KOL (12 uger) |
| NCT00900731 | Fase 3 | Afsluttet | 1.598 | Indacaterol vs. tiotropium ved moderat til svær KOL (12 uger) |
| NCT01854645 | Fase 3 | Afsluttet | 2.103 | Effekt og sikkerhed af PT003, PT005 og PT001 vs. placebo og tiotropium (24 uger) ved KOL |
| NCT00157235 | Fase 3 | Afsluttet | 234 | Placebokontrolleret studie af tiotropiums effekt på træningstolerance under lungerehabilitering |
| NCT01525615 | Fase 3 | Afsluttet | 404 | Tiotropium + olodaterol vs. placebo på udholdenhed under træning (12 uger) |
| NCT02172443 | Fase 3 | Afsluttet | 50 | Tiotropiumkapsler vs. ipratropium (Atrovent MDI) ved KOL; lille aktivt kontrolleret studie |
| NCT01316380 | Fase 3 | Afsluttet | 465 | Tiotropium Respimat (2,5 og 5 µg) vs. placebo ved mild vedvarende astma (12 uger) |
| NCT00772538 | Fase 3 | Afsluttet | 459 | Tiotropium 5 µg som tillægsbehandling vs. placebo ved svær vedvarende astma (48 uger) |
Flere end 10 forsøg er identificeret, heraf mindst 12 afsluttede fase 3-studier. Supplerende fase 2-forsøg omfatter bl.a. NCT04780984 (dosisbestemmende, n=116) og NCT00350207 (astma, n=388). Der er ingen EudraCT-identifikatorer i de tilgængelige data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 28877027 | 2017 | RCT | N Engl J Med | Langtidsbehandling med tiotropium ved mild til moderat KOL (tidlig fase) med fokus på lungefunktion og fald i lungefunktion |
| 29779416 | 2018 | RCT | Am J Respir Crit Care Med | SUNSET: nedtrapning af tripelbehandling til indacaterol/glycopyrronium ved KOL |
| 16844726 | 2006 | Metaanalyse | Thorax | Tiotropiums effekt og bivirkninger ved stabil KOL |
| 25046211 | 2014 | Systematisk oversigt | Cochrane Database Syst Rev | Tiotropium vs. placebo ved KOL, inkl. Respimat |
| 23728670 | 2013 | Systematisk oversigt | Cochrane Database Syst Rev | Kombination af inhalationssteroid og LABA vs. tiotropium ved KOL |
| 21672999 | 2011 | Metaanalyse | BMJ | Dødelighed ved brug af tiotropium Respimat ved KOL (sikkerhedssignal) |
| 32727455 | 2020 | Oversigt | Respir Res | Klinisk udvikling af tiotropium ved KOL |
| 33095662 | 2021 | Oversigt | Curr Med Res Opin | Tiotropium + olodaterol til reduktion af KOL-eksacerbationer |
| 10069510 | 1999 | Oversigt | Life Sci | Mekanistiske overvejelser og klinisk profil ved obstruktiv lungesygdom |
| 12010082 | 2002 | Oversigt | Drugs | Farmakologi: antagonisme af M1-, M2- og M3-receptorer med langsom dissociation fra M3 |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105499114 | Braltus (Teva B.V.) | Inhalationspulver, hård kapsel | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ingen produktresuméoplysninger om advarsler og kontraindikationer i de indsamlede data. Følgende er hentet fra vidensgrafen (ikke fra produktresuméet) og skal verificeres:
- Mulige kontraindikationer/forsigtighedsområder (vidensgraf): benign prostatahyperplasi, nedsat nyrefunktion, snævervinklet glaukom (angle-closure), obstruktion af blærehalsen.
- Lægemiddelinteraktioner: 598 interaktioner er registreret. De vigtigste er af moderat grad og involverer andre antikolinerge stoffer, bl.a. hyoscyamin, atropin, glycopyrronium, clidinium, dicyclomin, trospium, mepenzolat, methscopolamin, propantelin og scopolamin, samt eluxadolin, prucaloprid og inhaleret humaninsulin. Cimetidin er registreret med mindre interaktion.
- Observeret signal i studier: NCT06525051 undersøgte tiotropiums effekt på øjets forkammerparametre og øjentryk, og en metaanalyse (PMID 21672999) har diskuteret dødelighed ved Respimat-formuleringen.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Evidensen for tiotropium ved obstruktiv lungesygdom (især KOL og astma) er stærk, med flere afsluttede store fase 3-RCT’er, metaanalyser og oversigtsartikler. Men indikationen er i det væsentlige allerede lægemidlets eksisterende anvendelse, så der er ikke tale om reel omplacering. De øvrige forudsigelser (rang 2-3 og 6-10) bør have status “Hold” på grund af manglende eller irrelevant evidens.
For at komme videre kræves følgende:
- Hent og gennemgå produktresuméet for Braltus (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikation) fra Lægemiddelstyrelsen; dette er et blokerende datahul.
- Indhent strukturerede data om virkningsmekanismen fra DrugBank.
- Afklar, om der overhovedet er en reel ny indikation ud over de allerede godkendte, før der investeres i yderligere evaluering.
- Etabler en sikkerhedsplan for patienter med glaukom, prostatahyperplasi, blærehalsobstruktion og nedsat nyrefunktion samt for samtidig brug af andre antikolinerge lægemidler.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.