Theophylline
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 7 stk. |
Indholdsfortegnelse
Theophyllin: Fra astma til trombotisk sygdom
Resumé
Theophyllin er et xanthinderivat, der oprindeligt bruges som luftvejsudvidende middel ved astma, kronisk bronkitis og andre obstruktive lungesygdomme. TxGNN-modellen forudsiger, at det også kan have effekt ved trombotisk sygdom, med en meget høj modelscore. Der er dog ingen registrerede kliniske forsøg og ingen publikationer, der undersøger theophyllin som antitrombotisk middel, så forudsigelsen er rent beregningsbaseret.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Astma, kronisk bronkitis, lungeemfysem og andre obstruktive lungesygdomme (fra TxGNN-vidensgrafen; de danske markedsføringstilladelser har ingen indikationstekst i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Trombotisk sygdom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,62 % |
| Evidensniveau | L5 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor kan forudsigelsen være rimelig?
Theophyllin er en uselektiv fosfodiesterase-hæmmer og adenosinreceptor-antagonist. Hæmning af fosfodiesterase øger niveauet af cAMP i blodplader, hvilket teoretisk kan dæmpe blodpladeaggregation. Det er i princippet en vej til en antitrombotisk effekt.
Mekanismen er dog dobbeltsidig. Adenosin hæmmer normalt blodpladeaktivering, så theophyllins adenosinblokade kan modvirke den cAMP-baserede effekt. Den oprindelige indikation (luftvejsudvidelse via glat muskulatur i luftvejene) har desuden ikke noget direkte biologisk slægtskab med trombose. Detaljerede data om virkningsmekanismen var ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til rapporten. Ovenstående bygger på almen farmakologisk viden.
Den høje modelscore afspejler derfor primært mønstre i vidensgrafen, ikke klinisk dokumentation.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for denne indikation.
Litteraturevidens
Den fundne litteratur handler hovedsageligt om målinger af blodpladebiomarkører, farmakokinetik af andre lægemidler og analysemetoder. Ingen af artiklerne undersøger theophyllin som behandling af trombotisk sygdom.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 8055680 | 1994 | Review | Clinical Pharmacokinetics | Farmakokinetik af ticlopidin, et blodpladehæmmende middel. Ikke theophyllin-specifik |
| 6771102 | 1980 | Review | CRC Critical Reviews in Biochemistry | Prostaglandiner, blodplader og åreforkalkning. Rolle for cAMP i hæmning af blodpladeaggregation |
| 8981060 | 1996 | Laboratoriestudie | General Pharmacology | Milrinon og adenosin hæmmer humane blodpladers respons via cAMP |
| 21719422 | 2011 | Kohorte | Rheumatology (Oxford) | Aktivering af blodplader og neutrofile ved Behçets sygdom |
| 15475744 | 2004 | Kohorte/klinisk | Inflammatory Bowel Diseases | Dannelse af blodplade-leukocyt-aggregater ved inflammatorisk tarmsygdom |
| 19897460 | 2010 | Klinisk studie | Heart | Blodpladereaktivitet hos patienter med koronararteriesygdom |
| 749930 | 1978 | Analysemetode | British Journal of Haematology | Radioimmunoassay for blodpladefaktor 4. Theophyllin indgår kun som tilsætning i antikoagulansen |
| 29220362 | 2017 | Metodestudie | PLoS One | Optimeret plasmaklargøring til måling af blodpladeindhold |
| 32824700 | 2020 | Metodestudie | Cells | Betydning af antikoagulation for måling af mikroRNA i blod |
| 29254574 | 2018 | Analysemetode | Analytica Chimica Acta | Elektrokemisk aptasensor til påvisning af theophyllin. Ingen terapeutisk relevans |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28101004478 | Theo-dur (Karo Pharma AB) | Depottabletter | Ikke angivet i de indsamlede data |
| 28101164083 | Unixan (Ennogen Healthcare (Europe) Ltd) | Depottabletter | Ikke angivet i de indsamlede data |
Begge tilladelser er gyldige enkeltstofpræparater til oral brug.
Sikkerhedsovervejelser
De oplysninger, der var tilgængelige i de indsamlede data, er anført nedenfor. Advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet (SmPC) var ikke tilgængelige, og SmPC bør konsulteres.
- Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produkttekst): Vidensgrafen knytter theophyllin til kontraindikation ved blandt andet hypertension, leversvigt og leversygdom, epilepsi, angstlidelser, porfyri, nyresygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni og agranulocytose, hypothyroidisme, mavesår, åbenvinklet glaukom, psykotiske lidelser og skizofreni, diabetes og diabetisk ketoacidose samt benign prostatahyperplasi.
- Lægemiddelinteraktioner: 530 interaktioner er registreret. Blandt de viste er bupropion klassificeret som alvorlig (Major). Moderate interaktioner omfatter blandt andet cimetidin, famotidin, ranitidin, omeprazol, rabeprazol, clarithromycin, doxycyclin, tetracyclin, minocyclin, kortikosteroider (hydrocortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon, budesonid) og aktivt kul. Ephedrin er klassificeret som mindre (Minor).
- Terapeutisk indeks: Theophyllin har et snævert terapeutisk vindue, og toksicitet ses ved høje serumkoncentrationer. Det fremgår af litteraturen i de indsamlede data.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Forudsigelsen om trombotisk sygdom har ingen kliniske forsøg og ingen litteratur, der evaluerer theophyllin som antitrombotisk middel. Den biologiske mekanisme er desuden modsatrettet (cAMP-stigning versus adenosinblokade). Evidensniveauet er L5, og den høje modelscore alene er ikke et tilstrækkeligt grundlag for at gå videre.
For at gå videre kræves følgende:
- Præklinisk dokumentation (blodpladeaggregation, trombosemodeller), der viser, om theophyllin har en nettoeffekt mod trombose
- Fuldstændige data om virkningsmekanisme
- Advarsler og kontraindikationer fra godkendt produktresumé (SmPC)
- En sikkerhedsvurdering af det snævre terapeutiske vindue og den store interaktionsbyrde
Bemærkning om øvrige forudsigelser: De øvrige forudsigelser for theophyllin i de indsamlede data har stærkere støtte end trombotisk sygdom. Det gælder især obstruktiv lungesygdom (herunder KOL), hvor der foreligger flere fase 3-forsøg, bl.a. NCT01599871. Det er dog i vid udstrækning en eksisterende indikation og ikke egentlig repurposing. Allergisk rhinitis (under “nasal cavity disease”) har et fase 2-forsøg (NCT01132781) og et lille randomiseret provokationsstudie (PMID 9648963). Disse bør vurderes særskilt.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.