Temsirolimus
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Temsirolimus: Fra nyrecellekarcinom og mantelcellelymfom til liposarkom
Resumé i en sætning
Temsirolimus er en mTOR-hæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af nyrecellekarcinom og mantelcellelymfom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på liposarkom, og der findes i dag 2 kliniske forsøg (begge fase 1/2 eller fase 2 og ikke specifikke for liposarkom) og 1 publikation (en oversigtsartikel), som peger i denne retning.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Mantelcellelymfom, B-celleneoplasme, nyrecellekarcinom (inkl. klarcellet type) (hentet fra vidensgrafen, da godkendt indikationstekst ikke er angivet i de danske tilladelser) |
| Forudsagt ny indikation | Liposarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,54 % |
| Evidensniveau | L2 (se bemærkning nedenfor) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Bemærkning om evidensniveau: Der er ingen afsluttede randomiserede fase 3-forsøg. De to afsluttede fase 1/2- og fase 2-studier er ikke specifikke for liposarkom, ingen resultatdata er tilgængelige, og de er ikke RCT’er. Evidensen er derfor i praksis svag og ligger tæt på L4–L5. L2 er det niveau, der er tildelt i de kompilerede data.
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Der foreligger i øjeblikket ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er sammenstillet til denne rapport. Ud fra kendt farmakologi hæmmer temsirolimus mTOR via et kompleks med FKBP12. mTOR ligger nedstrøms i PI3K/AKT-signalvejen, som er dysreguleret i flere bløddelssarkomer, herunder liposarkom.
Temsirolimus er allerede dokumenteret effektivt ved nyrecellekarcinom og mantelcellelymfom, hvor mTOR-signalvejen spiller en central rolle. Mekanistisk kan en tilsvarende hæmning være relevant i sarkomer med overaktiv PI3K/AKT/mTOR-signalering. Kombinationen med cixutumumab (et anti-IGF-1R-antistof) er en rationel strategi, fordi den blokerer både den opstrøms IGF-1R-signalering og mTOR og kan modvirke den feedback-aktivering af AKT, som opstår efter mTOR-hæmning.
Det skal understreges, at denne mekanistiske kobling bygger på almen viden om rapaloger og ikke på de leverede data. Den høje TxGNN-score er udelukkende en beregningsmæssig forudsigelse.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT00949325 | Fase 1/2 | Afsluttet | 24 | Temsirolimus (Torisel) plus liposomal doxorubicin ved fremskredne bløddels- og knoglesarkomer; fastlæggelse af sikker dosis og sekundært effekt. Ikke specifikt for liposarkom, og kombinationen gør det svært at isolere temsirolimus’ bidrag. Resultater er ikke tilgængelige. |
| NCT01614795 | Fase 2 | Afsluttet | 46 | Cixutumumab plus temsirolimus hos børn med recidiverende eller refraktære solide tumorer/sarkomer. Begrænset overførbarhed til voksne med liposarkom. Ingen resultater tilgængelige. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 20497911 | 2010 | Oversigtsartikel | Bulletin du cancer | Gennemgang af målrettet behandling af sjældne bindevævstumorer og sarkomer ud fra molekylære undergrupper. |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104042806 | Torisel (Pfizer Europe MA EEIG) | Koncentrat og solvens til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst er ikke angivet i de kompilerede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (mTOR-hæmmer, rapalog) |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresumé (SmPC) |
| Emetogenicitet | Se produktresumé (SmPC) |
| Monitorering | Se produktresumé (SmPC), typisk blodtal, lever- og nyrefunktion samt glukose og lipider |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytostatika/antineoplastiske lægemidler |
Se afsnittene om advarsler og forholdsregler i produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
Kontraindikationer/risikotilstande fra vidensgrafen (afledt af TxGNN-grafen, ikke fra produktresuméets tekst): nyresygdom, leversygdom, galdeblæresygdom, hyperglykæmi, diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, hyperlipidæmi (inkl. familiær), slagtilfælde/cerebrovaskulære sygdomme, hyperbilirubinæmi (inkl. Gilberts syndrom), interstitiel lungesygdom samt hjernetumorer (bl.a. forskellige astrocytomer og oligodendrogliale tumorer).
Lægemiddelinteraktioner (100 interaktioner registreret; et udvalg vises):
- Alvorlige (Major): amphotericin B (herunder lipidkompleks), dexamethason, clarithromycin
- Moderate: bl.a. acarbose, metformin, pioglitazon, alogliptin, albiglutid, canagliflozin, dapagliflozin, chlorpropamid, hydrocortison, triamcinolon, betamethason, budesonid, mesalazin, balsalazid, aprepitant, cimetidin
Dokumentation fra de danske produktresuméer (advarsler og kontraindikationer) mangler i de kompilerede data og bør indhentes fra produktresuméet (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der er ingen liposarkomspecifikke kliniske data, ingen tilgængelige effektresultater, og de to forsøg er små, tidlige og med kombinationsbehandling eller pædiatrisk population. Den høje TxGNN-score (99,54 %) er alene en modelforudsigelse. De øvrige forudsagte indikationer (ovarielt myxoid liposarkom og vulvasarkom) har ingen evidens (L5). Desuden mangler sikkerhedsdata fra produktresuméet, hvilket blokerer sikkerhedsvurderingen.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet hos Lægemiddelstyrelsen
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (fx fra DrugBank)
- Resultater fra NCT00949325 og NCT01614795, især for liposarkom-undergrupper
- Systematisk litteraturgennemgang af mTOR-hæmmere ved liposarkom, helst med kontrollerede studier
- Vurdering af sikkerhed hos patienter med de risikotilstande, der er angivet i vidensgrafen (metabolisk, lever, nyre, lunge), samt af interaktionsprofilen
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.