Temozolomide
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 2 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Temozolomide
- Temozolomid: Fra gliom (anaplastisk astrocytom og glioblastom) til voksen astrocytær tumor
Temozolomid: Fra gliom (anaplastisk astrocytom og glioblastom) til voksen astrocytær tumor
Resumé i én sætning
Temozolomid er et oralt alkylerende kemoterapeutikum, der oprindeligt anvendes til behandling af anaplastisk astrocytom, astrocytom (undtagen glioblastom) og glioblastom. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved voksen astrocytær tumor, med 2 kliniske forsøg (heraf 1 afsluttet fase 3-forsøg) og 20 publikationer som grundlag. Bemærk, at den forudsagte indikation i vid udstrækning overlapper med de allerede kendte indikationer, så der er tale om en indikation på eller tæt på godkendelsen frem for egentlig repurposing.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Anaplastisk astrocytom, astrocytom (undtagen glioblastom), glioblastom (fra TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske registrering er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Voksen astrocytær tumor |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,36 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Temozolomid er et oralt alkylerende stof, der methylerer DNA, især på O6-position af guanin. Det giver cytotoksiske DNA-læsioner og celledød i tumorcellerne. Virkningen er størst, når MGMT-genet er epigenetisk lukket ned (MGMT-promotormetylering). Detaljerede data om virkningsmekanismen fra lægemiddeldatabasen var ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport; ovenstående beskrivelse bygger på den mekanistiske vurdering i datagrundlaget.
Astrocytære tumorer (anaplastisk astrocytom og glioblastom) deler denne biologi og ligger allerede inden for de kendte indikationer. Forudsigelsen er derfor i overensstemmelse med den eksisterende kliniske evidens, og den meget høje score (0,994) bekræfter snarere kendt brug end en ny anvendelse.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00052455 | Fase 3 | Afsluttet | 500 | Randomiseret sammenligning af temozolomid og PCV (procarbazin, lomustin, vincristin) ved recidiverende WHO grad III–IV astrocytære tumorer. Direkte relevant for målpopulationen. |
| NCT00960492 | Fase 1 | Afsluttet | 26 | Dosisfindende sikkerheds- og farmakokinetikstudie af XL184 (cabozantinib) sammen med temozolomid og strålebehandling ved glioblastom. Giver kun begrænset effektevidens for temozolomid. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 15758009 | 2005 | RCT | N Engl J Med | Strålebehandling plus samtidig og adjuverende temozolomid ved glioblastom sammenlignet med strålebehandling alene |
| 19269895 | 2009 | RCT (langtidsopfølgning) | Lancet Oncol | 5-årsanalyse af EORTC-NCIC-forsøget for temozolomid plus strålebehandling ved glioblastom |
| 22578793 | 2012 | RCT | Lancet Oncol | NOA-08: temozolomid alene versus strålebehandling alene hos ældre med malignt astrocytom |
| 30782343 | 2019 | RCT | Lancet | CeTeG/NOA-09: lomustin-temozolomid versus standard temozolomid ved MGMT-metyleret glioblastom |
| 26670971 | 2015 | RCT | JAMA | Tumor Treating Fields plus temozolomid versus temozolomid alene som vedligeholdelsesbehandling |
| 29260225 | 2017 | RCT | JAMA | Effekt af Tumor Treating Fields plus vedligeholdelses-temozolomid på overlevelse ved glioblastom |
| 24552317 | 2014 | RCT | N Engl J Med | Tilføjelse af bevacizumab til standardbehandling med temozolomid ved nydiagnosticeret glioblastom |
| 39480453 | 2024 | RCT | JAMA Oncol | Tilføjelse af veliparib til temozolomid ved MGMT-metyleret glioblastom |
| 34898238 | 2022 | Retningslinje | J Clin Oncol | ASCO-SNO-retningslinje for behandling af diffuse astrocytære og oligodendrogliale tumorer hos voksne |
| 17478095 | 2007 | Oversigtsartikel | Crit Rev Oncol Hematol | Anaplastisk astrocytom hos voksne; kemoterapi har ifølge randomiserede data ikke konsekvent forbedret udfaldet |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103015398 | Temodal (SP Europe) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk (alkylerende middel) |
| Risiko for myelosuppression | Betydelig; vidensgrafen angiver kontraindikationer ved bl.a. neutropeni, trombocytopeni, pancytopeni og aplastisk anæmi. Se produktresuméet for detaljer |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Overvågningspunkter | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler |
Sikkerhedsmæssige overvejelser
- Mulige kontraindikationer/risikotilstande (fra TxGNN-vidensgrafen, ikke fra produktresuméet): leversvigt, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi (herunder makrocytær), pancytopeni, lymfopeni, myelodysplastisk syndrom, aplastisk anæmi (inkl. idiopatisk) og pneumocystose.
- Lægemiddelinteraktioner: 423 interaktioner er registreret. Blandt de fremhævede er naltrexon (moderat) og levofloxacin (let). Øvrige er af ukendt sværhedsgrad, bl.a. pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, metformin, morfin, prednison, hydrocortison, doxycyclin og amphotericin B.
Oplysninger fra produktresuméet om advarsler og kontraindikationer var ikke tilgængelige; se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Der foreligger flere RCT’er, herunder et afsluttet fase 3-forsøg og centrale studier ved glioblastom og anaplastisk astrocytom, som understøtter temozolomid ved astrocytære tumorer (evidensniveau L1). Indikationen er i vid udstrækning allerede på eller tæt på godkendelsen, men den kendte knoglemarvstoksicitet kræver tæt overvågning.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af produktresuméet for Temodal (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikationstekst), da disse data mangler
- Data om virkningsmekanisme fra lægemiddeldatabasen
- Plan for overvågning af blodbillede og lever-/nyrefunktion
- Vurdering af MGMT-promotorstatus til udvælgelse af patienter
- Gennemgang af relevante lægemiddelinteraktioner for den enkelte patients medicinering
Bemærkning om sekundær forudsigelse: cauda equina-neoplasme
Den anden forudsigelse, cauda equina-neoplasme (score 99,30 %), har evidensniveau L4 og status som forskningsspørgsmål (Research Question). Der findes ingen registrerede kliniske forsøg, og evidensen begrænser sig til en enkelt case report om recidiverende spinalt myxopapillært ependymom. MGMT-status og fordelen i forhold til standardbehandling (kirurgi og strålebehandling) er ukendt. Forudsigelsen bør betragtes som hypotesegenererende og ikke som grundlag for klinisk anvendelse.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.