Tegafur
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Tegafur: Fra mavekræft til tyktarmskræft (colonic neoplasm)
Resumé i én sætning
Tegafur er en oral forstadie til 5-fluorouracil (5-FU) og blev oprindeligt brugt mod mavekræft. TxGNN-modellen forudsiger, at tegafur kan være effektivt mod colonic neoplasm (tyktarmskræft). Retningen understøttes af 16 kliniske forsøg og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport, herunder flere afsluttede fase 3-forsøg.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Mavekræft (gastric cancer). Den godkendte indikationstekst for det danske præparat er ikke angivet i de indsamlede data; indikationen stammer fra TxGNN-vidensgrafen. |
| Forudsagt ny indikation | Colonic neoplasm (tyktarmskræft) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,90 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra lægemiddeldatabasen er ikke tilgængelige. Ud fra generel farmakologi er tegafur et prodrug af 5-FU, som omdannes i leveren, primært via CYP2C8 og CYP2A6. 5-FU hæmmer thymidylatsyntase og indbygges i RNA og DNA, hvilket er en central cytotoksisk mekanisme ved kolorektal kræft. Tegafur kombineres typisk med uracil (UFT) for at blokere DPD-medieret nedbrydning af 5-FU, eller med gimeracil og oteracil (S-1).
Mavekræft og tyktarmskræft er begge kræftformer i mave-tarm-kanalen, og fluoropyrimidiner er allerede etableret behandling ved kolorektal kræft. Mekanismen er derfor den samme som ved den kendte behandling, og forudsigelsen er biologisk plausibel. Bemærk, at koblingen bygger på generel farmakologi og ikke på en registreret MOA.
Evidens fra kliniske forsøg
Tabellen viser de 10 mest relevante forsøg (ud af 16).
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00378716 | Fase 3 | Afsluttet | 1608 | UFT + leucovorin sammenlignet med 5-FU + leucovorin ved opereret kræft i tyktarmen, stadie II/III |
| NCT00392899 | Fase 3 | Afsluttet | 2025 | Adjuverende UFT versus observation ved kurativt opereret stadie II tyktarmskræft |
| NCT00152230 | Fase 3 | Afsluttet | 900 | Postoperativ adjuverende UFT versus kirurgi alene ved Dukes C kolorektal kræft |
| NCT00660894 | Fase 3 | Afsluttet | 1535 | UFT + leucovorin versus S-1 som adjuverende behandling ved stadie III tyktarmskræft |
| NCT03448549 | Fase 3 | Ukendt | 1191 | SOX (S-1 + oxaliplatin) versus XELOX som adjuverende behandling ved stadie III kolorektal kræft |
| NCT00385970 | Fase 3 | Ukendt | 380 | UFT + PSK versus UFT + leucovorin ved stadie IIB/III kolorektal kræft |
| NCT00209742 | Fase 3 | Ukendt | 340 | Tre postoperative UFT-regimer ved stadie III kolorektal kræft |
| NCT00905047 | Fase 3 | Afsluttet | 89 | Crossover-studie af patientpræference: Xeloda versus UFT ved avanceret/metastatisk kolorektal kræft |
| NCT00974389 | Fase 2 | Ukendt | 40 | S-1 + bevacizumab ved inoperabel eller recidiverende kolorektal kræft |
| NCT01225744 | Fase 2 | Afsluttet | 47 | UFT + cetuximab, irinotecan og oxaliplatin som førstelinjebehandling ved metastatisk kolorektal kræft |
Flere forsøg testerer kombinationer, hvor tegafurs bidrag er svært at isolere. Flere forsøg har status “ukendt”, og resultater er derfor ikke nødvendigvis tilgængelige.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 31917122 | 2020 | RCT | Clin Colorectal Cancer | ACTS-CC 02: SOX versus UFT/LV som adjuverende behandling ved højrisiko stadie III tyktarmskræft |
| 33714860 | 2021 | RCT | ESMO Open | 5-års overlevelse i ACTS-CC 02: SOX var ikke bedre end UFT/LV med hensyn til sygdomsfri overlevelse |
| 27056996 | 2016 | RCT (fase 3) | Ann Oncol | ACTS-RC: S-1 versus UFT som adjuverende behandling ved rektalkræft stadie II/III |
| 33950962 | 2021 | Kohortestudie og meta-analyse | Medicine | UFT versus 5-FU som adjuverende behandling ved stadie II/III tyktarmskræft (taiwansk registerdata) |
| 10089948 | 1999 | Meta-analyse | Jpn J Clin Oncol | Individdata-meta-analyse af orale fluoropyrimidiner som adjuverende behandling ved kolorektal kræft |
| 17952521 | 2007 | Review | Surg Today | UFT som postoperativ adjuverende kemoterapi: klinisk evidens og virkningsmekanisme |
| 16111469 | 2005 | Review | Expert Rev Anticancer Ther | Stadiespecifikke kemoterapimuligheder ved tyktarmskræft |
| 25209093 | 2014 | Konsensus/retningslinje | Clin Colorectal Cancer | Asiatisk konsensus om retningslinjer for metastatisk kolorektal kræft |
| 36676634 | 2022 | Kohortestudie | Medicina | Gavn af UFT som postoperativ adjuverende behandling ved stadie IIA tyktarmskræft |
| 11320674 | 2001 | Case report (bivirkning) | Cancer Chemother Pharmacol | UFT-induceret hæmolytisk anæmi hos patient med metastatisk tyktarmskræft |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104621809 | Teysuno | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Indehaver: Nordic Group BV. Tilladelsen er gyldig og omfatter et enkeltstofpræparat.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksisk klassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (fluoropyrimidin, prodrug af 5-FU) |
| Risiko for myelosuppression | Se produktresuméet (SmPC); fluoropyrimidiner kan give neutropeni og trombocytopeni |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringsparametre | Fuld blodtælling med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, elektrolytter |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler |
Bemærk: Litteraturen beskriver bl.a. UFT-induceret hæmolytisk anæmi (case report) og hypertriglyceridæmi ved S-1 (case report).
Sikkerhedsovervejelser
Der er ikke indsamlet data om advarsler, kontraindikationer eller interaktioner for dette præparat. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Flere afsluttede fase 3-forsøg med mere end 900 deltagere hver (bl.a. NCT00378716, NCT00392899, NCT00152230 og NCT00660894) samt RCT-publikationer understøtter tegafur-holdige regimer ved kolorektal kræft. Forudsigelsen er mekanistisk plausibel, men sikkerhedsdata for det danske præparat og en registreret MOA mangler.
For at komme videre er følgende nødvendigt:
- Hent og gennemgå produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler og kontraindikationer), da disse data mangler og blokerer sikkerhedsscreeningen
- Supplér med data om virkningsmekanisme (MOA) fra lægemiddeldatabasen
- Afklar den godkendte indikationstekst for Teysuno i Danmark og vurdér, om tyktarmskræft allerede er dækket
- Gennemgå resultaterne af de afsluttede fase 3-forsøg og afklar status for forsøg med “ukendt” status
- Plan for sikkerhedsmonitorering, herunder screening for DPD-mangel og særlige patientgrupper
Bemærk om øvrige forudsigelser: De øvrige ni forudsagte indikationer (bl.a. godartede tumorer i tyktarmen som cecum villous adenoma, lipom og hæmangiom) har ingen eller kun indirekte evidens og bør foreløbig have status Hold. Rektosigmoid neoplasm er mekanistisk plausibel via kolorektal kræft, men kræver yderligere evidens.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.