Sorafenib
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Sorafenib: Fra leverkræft til liposarkom
Resumé
Sorafenib er en multikinasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af leverkræft (hepatocellulært karcinom), nyrecellekarcinom og skjoldbruskkirtelkræft. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på liposarkom, og denne retning understøttes i øjeblikket af 1 klinisk fase 2-forsøg og 8 publikationer (heraf kun to om sorafenib i bløddelssarkomer som kliniske studier).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hepatocellulært karcinom (leverkræft), nyrecellekarcinom og skjoldbruskkirtelkræft (iflg. vidensgrafen; godkendelsesteksten for den danske registrering er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Liposarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,82 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål; se begrundelse nedenfor) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om lægemidlets oprindelige virkningsmekanisme findes ikke i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra kendt farmakologi er sorafenib en multikinasehæmmer, der blokerer RAF/MEK/ERK-signalvejen samt receptorerne VEGFR, PDGFR og KIT. Denne mekanistiske begrundelse bygger på almen viden om sorafenib og ikke på de leverede data.
Leverkræft og nyrekræft er tumorer, hvor nydannelse af blodkar (angiogenese) og MAPK-signalering spiller en stor rolle. Disse mekanismer er også plausible drivere i bløddelssarkomer, herunder liposarkom. Prækliniske data viser, at sorafenib hæmmer vækst og MAPK-signalering i celler fra maligne perifere nervekappetumorer, og at modeller for dedifferentieret liposarkom peger på nedregulering af PTEN, hvilket kan påvirke afhængigheden af signalvejene.
Det er vigtigt at bemærke, at det eneste kliniske forsøg omfatter en blandet gruppe af bløddelssarkomer, hvor liposarkom blot er én undertype. Der foreligger ingen undertypespecifikke effektdata.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00217620 | Fase 2 | Afsluttet | 51 | Fase 2-forsøg med sorafenib (BAY 43-9006) ved avancerede bløddelssarkomer. Liposarkom indgår som én undertype; der er ikke angivet undertypespecifikke effektresultater. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 21751200 | 2012 | Fase 2-forsøg (SWOG S0505) | Cancer | Sorafenib, en multikinasehæmmer mod bl.a. RAF, VEGFR1-3, PDGF-B, FLT3 og c-kit, undersøgt ved avancerede bløddelssarkomer |
| 24554062 | 2014 | Fase 1-forsøg | Ann Surg Oncol | Neoadjuverende strålebehandling kombineret med sorafenib ved lokalt fremskredne bløddelssarkomer i ekstremiteterne |
| 24712007 | 2014 | Oversigtsartikel | Magyar Onkologia | Medicinsk behandling af bløddelssarkomer ud fra histologisk undertype |
| 22987955 | 2012 | Oversigtsartikel | Ann Oncol | Histologidrevet og ikke-histologidrevet behandling af bløddelssarkomer; trabectedin er især aktiv ved liposarkom |
| 18413802 | 2008 | Præklinisk | Mol Cancer Ther | Sorafenib hæmmer vækst og MAPK-signalering i celler fra maligne perifere nervekappetumorer og dedifferentieret liposarkom |
| 23416162 | 2013 | Præklinisk | Am J Pathol | Xenograftmodeller af dedifferentieret liposarkom viser nedregulering af PTEN og respons på hæmning af PI3K-signalvejen |
| 36003796 | 2022 | Oversigtsartikel | Front Oncol | PDOX-musemodeller af sarkomer og kombinationsbehandlinger med palbociclib (ikke specifikt om sorafenib) |
| 25075796 | 2014 | Case report | Anti-Cancer Drugs | Respons på trabectedin ved synovialt sarkom (handler ikke om sorafenib) |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106038617 | Sorafenib “Teva” (Teva B.V.) | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (multikinasehæmmer) |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Se produktresuméet (SmPC); den kliniske vidensgraf nævner risiko for trombocytopeni, neutropeni, anæmi og blødningsforstyrrelser |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) |
Detaljerede data om cytotoksicitet er ikke tilgængelige. Se venligst advarsler og forsigtighedsregler i produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
Teksten fra produktresuméet (advarsler og kontraindikationer) er ikke tilgængelig i de data, der er indsamlet til denne rapport. Følgende oplysninger stammer fra den kliniske vidensgraf og er ikke hentet fra produkttekst:
- Sygdomme, der i vidensgrafen er markeret som kontraindikationer eller risikotilstande: hypertension, leversvigt, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, blodkoagulationsforstyrrelser, akut koronarsyndrom, koronarsygdom, myokardieinfarkt, myokardieiskæmi, anæmi, hæmoglobinopati, hypofosfatæmi, pankreatitis, angstlidelse, neurotiske lidelser og dysthymi.
- Lægemiddelinteraktioner (100 registrerede; udvalg af de vigtigste):
- Alvorlig (Major): dolasetron
- Moderat: clarithromycin, dexamethason, levofloxacin, famotidin, loperamid, palonosetron, naltrexon, bisacodyl, lactulose
- Mindre: dapagliflozin, metronidazol, naloxegol
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold (forskningsspørgsmål)
Begrundelse: Evidensen er på niveau L2 og bygger på ét afsluttet fase 2-forsøg i en blandet gruppe af bløddelssarkomer, uden undertypespecifikke effektdata for liposarkom. Der foreligger ingen fase 3-forsøg, og sikkerhedsgrundlaget fra produktresuméet mangler.
For at komme videre kræves følgende:
- Undertypespecifikke effektresultater for liposarkom fra SWOG S0505 (PMID 21751200) og NCT00217620
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikationstekst)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Vurdering af sikkerhed i forhold til de kardiovaskulære og hæmatologiske risici, der er markeret i vidensgrafen
- Et målrettet klinisk studie eller en systematisk litteraturgennemgang af sorafenib ved liposarkom
Bemærkning: De øvrige forudsigelser (ovariel myksoid liposarkom, nyrecellekarcinom forbundet med neuroblastom eller Xp11.2/TFE3-translokation samt uklassificeret nyrecellekarcinom) har i de indsamlede data enten ingen evidens (L5) eller kun case reports og oversigter (L4), og er derfor ikke gennemgået nærmere i denne rapport.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.