Sofosbuvir
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Sofosbuvir: Fra hepatitis C til hepatitis B-virusinfektion
Resumé i én sætning
Sofosbuvir er en nukleotidanalog hæmmer af HCV’s NS5B-polymerase og anvendes oprindeligt mod kronisk hepatitis C. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt mod hepatitis B-virusinfektion, men der er kun 11 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer med begrænset direkte relevans. Ingen af dem viser, at sofosbuvir behandler HBV, og den mekanistiske begrundelse er svag.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kronisk hepatitis C-virusinfektion (indikationsteksten i den danske tilladelse er ikke angivet i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Hepatitis B-virusinfektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,77 % |
| Evidensniveau | L2 (som tildelt i datagrundlaget; se vurderingen nedenfor, da evidensen reelt er svagere) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig – og hvorfor er den svag?
Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Sofosbuvir er dog kendt som en hæmmer af HCV’s RNA-afhængige RNA-polymerase (NS5B).
HBV replikerer via en DNA-polymerase/revers transkriptase og ikke via en RNA-polymerase. Der er derfor ikke noget direkte mekanistisk grundlag for anti-HBV-aktivitet. Den høje score (0,998) afspejler sandsynligvis netværksnærhed i vidensgrafen via fælles hepatitisvirus-associationer snarere end reel antiviral effekt.
De fleste forsøg omfatter patienter med HCV/HBV-co-infektion, hvor sofosbuvir behandler HCV-delen. Den kliniske relevans er især HBV-reaktivering under behandling med direkte virkende antivirale midler (DAA). Her er monitorering og profylakse, fx med TAF eller entecavir, vigtigere end HBV-behandling med sofosbuvir.
Klinisk evidens
Udvalgte forsøg (maks. 10 af de mest relevante):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT03312023 | Fase 2 | Afsluttet | 21 | Ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger ved HBV-infektion. Relevant for sikkerhed og HBV-reaktivering, men viser ikke effekt mod HBV |
| NCT02555943 | Fase 2/3 | Afsluttet | 23 | DAA ved HCV/HBV-co-infektion. Endepunkt er HCV-clearance med HBV-monitorering |
| NCT04997564 | Fase 4 | Ukendt | 120 | SOF/VEL med profylaktisk TAF ved HCV/HBV-co-infektion. Handler om forebyggelse af HBV-reaktivering |
| NCT03261349 | Fase 2 | Ukendt | 21 | Ledipasvir/sofosbuvir ved HCV-associeret indolent B-celle-lymfom. Lille pilotundersøgelse |
| NCT03549312 | Fase 4 | Ukendt | 25 | Skift af hiv-behandling og SOF/VEL ved hiv/HCV-co-infektion. Indirekte link til HBV |
| NCT02768961 | Fase 4 | Afsluttet | 64 | HCV-screenings- og eliminationsprogram i fængsler. Ikke relevant for HBV-effekt |
| NCT03186313 | Fase 3 | Afsluttet | 72 | Fastdosiskombination af sofosbuvir/daclatasvir (±ribavirin) ved HCV genotype 4 i Egypten. Primært HCV-regime |
| NCT02363517 | Fase 3 | Ukendt | 420 | Behandling af HCV hos stofbrugere i lokalsamfund. HCV-fokus |
| NCT03579576 | Ikke angivet | Afsluttet | 803 | Forenklet HCV-behandlingsmodel i Myanmar. Ikke relevant for HBV-effekt |
| NCT07560046 | Fase 4 | Endnu ikke rekrutterende | 1.280 | Klyngerandomiseret HCV-forsøg med point-of-care-test. HCV-fokus |
Ingen af forsøgene viser effekt af sofosbuvir mod HBV. Der er ikke angivet EudraCT-numre i de indsamlede data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 36045503 | 2023 | Fase 2, åbent forsøg | J Med Virol | Ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger ved HBV-monoinfektion. Hypotese om HBsAg-reduktion på baggrund af et beskedent fald ved co-infektion; primært endepunkt er fald i HBsAg og sekundært HBV-DNA |
| 33523503 | 2021 | Prospektiv observationsstudie | J Viral Hepat | HBV-reaktivering under DAA-behandling af HCV hos kræftpatienter med co-infektion |
| 31542053 | 2019 | Case report | J Med Case Rep | HBV-reaktivering med immune-escape-mutant under sofosbuvir/velpatasvir |
| 27621502 | 2015 | Case report (bivirkninger) | Hosp Pharm | HBV-reaktivering under HCV-behandling med simeprevir og sofosbuvir |
| 25027705 | 2014 | Review | Minerva Gastroenterol Dietol | Antivirale midler mod hepatitis B og C og deres effekt på nyrefunktionen |
| 39914746 | 2025 | Oversigtsartikel | J Hepatol | Behandlingstal for HCV 2014-2023 og erfaringer, der kan bruges til nye HBV- og HDV-behandlinger |
| 34092970 | 2021 | Review | World J Gastroenterol | Behandling af pædiatrisk viral hepatitis; HBV-behandling er fortsat langt fra kurativ |
| 37096834 | 2023 | Review | Expert Opin Drug Saf | Sikkerhedsovervejelser ved HCV/hiv-co-infektion |
| 25253190 | 2014 | Review | Minerva Pediatr | Behandling af hepatitis B og C hos børn |
| 24631495 | 2014 | Review | Gastroenterology | Nye HCV-behandlinger: værktøjer, strategier og udfordringer |
Den eneste litteratur, der direkte undersøger sofosbuvir-baseret behandling ved HBV, er det lille fase 2-forsøg. Størstedelen af de øvrige publikationer handler om HCV eller om risikoen for HBV-reaktivering.
Markedsinformation i Danmark
| Tilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106287219 | Sovaldi (Gilead Sciences Ireland UC) | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Tilladelsen er gyldig og omfatter et enkeltstofpræparat til oral anvendelse.
Sikkerhedsovervejelser
Data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet mangler i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner (8 registrerede, kilde: DDInter):
- Alvorlige (Major): apalutamid, enzalutamid, lorlatinib
- Moderate: fostamatinib, warfarin, dicoumarol, encorafenib
- Milde (Minor): ciclosporin
Øvrige sikkerhedsforhold fra litteraturen:
- HBV-reaktivering er en veldokumenteret risiko under DAA-behandling af patienter med HCV/HBV-co-infektion. Screening for HBV og monitorering eller profylakse bør overvejes.
- Et prækliniske studie i rotter (PMID 37280507) peger på en mulig effekt på mitokondriel biogenese hos fostre efter moderens eksponering før graviditet.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der er intet mekanistisk grundlag for, at en RNA-polymerasehæmmer virker mod HBV, og de tilgængelige forsøg viser ikke effekt mod HBV. Den høje TxGNN-score synes at afspejle netværksnærhed og ikke reel antiviral aktivitet. Det tildelte evidensniveau L2 bør tolkes forsigtigt, da de relevante fase 2-forsøg er små (n=21-23), åbne og uden kontrolgruppe.
For at komme videre kræves:
- Resultater og effektdata fra det fase 2-forsøg, der undersøger ledipasvir/sofosbuvir ved HBV-monoinfektion (NCT03312023 / PMID 36045503), herunder om et eventuelt HBsAg-fald kan tilskrives sofosbuvir
- Præklinisk mekanistisk dokumentation for eventuel aktivitet mod HBV
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank og sikkerhedsoplysninger fra produktresuméet
- En klinisk strategi for HBV-screening og -profylakse hos patienter med HCV/HBV-co-infektion, som er den mest realistiske kliniske relevans
Bemærkning om øvrige forudsigelser: Datagrundlaget omfatter også hepatitis E (score 99,49 %, fase 2-pilotforsøg NCT03282474 med 10 patienter, hvor virusniveauet kun faldt midlertidigt uden vedvarende virologisk respons, og med resistensudvikling beskrevet i PMID 37334496), hepatitis A (kun in vitro-data), hepatitis hos dyr (præklinisk) og Omsk hæmoragisk feber (kun modelforudsigelse). Hepatitis E har den mest konkrete kliniske evidens blandt alternativerne og kan være mere relevant at undersøge, men resultaterne er hidtil beskedne.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.