Sirolimus
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Sirolimus: Fra nyrecellekarcinom og lymfangioleiomyomatose til liposarkom
Resumé
Sirolimus er en mTOR-hæmmer, der ifølge de samlede data oprindeligt er knyttet til nyrecellekarcinom og lymfangioleiomyomatose (LAM). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved liposarkom. Der foreligger 1 klinisk forsøg (fase 2, enkeltarm, kombination med cyclophosphamid) og 7 publikationer, hvoraf de fleste er oversigtsartikler.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Nyrecellekarcinom og lymfangioleiomyomatose (fra TxGNN-vidensgrafen; den danske godkendelse indeholder ingen indikationstekst) |
| Forudsagt ny indikation | Liposarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,89 % |
| Evidensniveau | L2 (ét afsluttet fase 2-forsøg, men uden randomisering) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen detaljerede data om sirolimus’ virkningsmekanisme i de indsamlede data. Sirolimus er dog kendt som en hæmmer af mTOR (mammalian target of rapamycin), en kinase, der regulerer cellevækst og -overlevelse.
Aktivering af mTOR-signalvejen, herunder PI3K/AKT/mTOR, er beskrevet i bløddelssarkomer. Det giver en plausibel begrundelse for at hæmme mTOR ved liposarkom. Det kliniske forsøgs baggrundstekst nævner desuden, at musemodeller viser, at mTOR-hæmning kan forhindre tumorvækst. Sirolimus’ kendte effekt ved sygdomme med mTOR-overaktivering (nyrecellekarcinom og LAM) understøtter, at mekanismen kan overføres.
Evidensen er dog svag. Det eneste forsøg er en enkeltarmet kombinationsundersøgelse, så en eventuel aktivitet kan ikke tilskrives sirolimus alene. Litteraturen består hovedsageligt af oversigtsartikler om målrettet sarkombehandling og af en indirekte observation om lavere kræftrisiko hos nyretransplanterede.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| NCT02821507 | Fase 2 | Afsluttet | 70 | Enkeltarmet multicenterforsøg med sirolimus i kombination med cyclophosphamid ved metastatisk eller ikke-operabelt myxoidt liposarkom og kondrosarkom. Der er ikke fundet resultater i de tilgængelige data, og de liposarkomspecifikke resultater skal verificeres. |
Der er ikke fundet EudraCT-numre for forsøget.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 16434506 | 2006 | RCT (sekundæranalyse) | J Am Soc Nephrol | Sirolimus efter tidlig seponering af ciclosporin nedsatte risikoen for kræft hos voksne nyretransplanterede. Dette er et indirekte signal og ikke behandling af sarkom. |
| 39796641 | 2024 | Oversigtsartikel | Cancers | Gennemgang af nye behandlinger ved bløddelssarkom. |
| 37222206 | 2023 | Oversigtsartikel | Curr Opin Oncol | Rationale og resultater for målrettede lægemidler ved avancerede sarkomer. |
| 20497911 | 2010 | Oversigtsartikel | Bull Cancer | Målrettet behandling af sjældne bindevævstumorer og sarkomer. |
| 26093731 | 2015 | Oversigtsartikel | Transplant Proc | Kræftscreening og effekt af immunsuppressiva hos nyretransplanterede. |
| 42753013 | 2026 | Kohortestudie | Fam Cancer | Klinisk spektrum og malignitetsrisiko ved PTEN-hamartomsyndrom. |
| 32711543 | 2020 | Case-rapport | Diagn Pathol | Tre tilfælde af fibro-adipøs vaskulær anomali med fokus på mTOR-signalvejen. |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106721321 | Hyftor (Plusultra Pharma GmbH) | Gel (til udvortes brug) | Indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Den eneste danske tilladelse er en gel til udvortes brug. Den dækker derfor ikke nødvendigvis systemisk behandling af liposarkom. Administrationsvejens egnethed er ikke vurderet i de indsamlede data.
Cytotoksicitet
Sirolimus er ikke et klassisk cytostatikum, men de oprindelige indikationer omfatter kræftsygdom, så afsnittet er medtaget.
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (mTOR-hæmmer). Kombinationsforsøget anvender desuden cyclophosphamid, et klassisk cytostatikum. |
| Risiko for knoglemarvssuppression | Se produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler |
| Monitorering | Se produktresuméet (SmPC); de samlede data nævner overvågning af dalkoncentration (trough-niveau) |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) |
Sikkerhedsovervejelser
Der er ingen data fra produktresuméet om advarsler og kontraindikationer i de samlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produkttekst): Vidensgrafen peger på bl.a. følgende tilstande: hypertension, nyre- og leversygdom, galdeblæresygdom, hyperglykæmi og diabetes, hyperlipidæmi og hypertriglyceridæmi, slagtilfælde og cerebrovaskulær sygdom, hyperbilirubinæmi, interstitiel lungesygdom, infektioner (bl.a. pneumocystose og cytomegalovirus-infektion), kræft, perikardieeffusion og progressiv multifokal leukoencefalopati. Disse skal bekræftes mod produktresuméet.
Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 100 interaktioner. Eksempler:
- Alvorlige (Major): amphotericin B (også lipidkompleks), mesalazin, balsalazid og clarithromycin.
- Moderate: bl.a. acarbose, metformin, pioglitazon, alogliptin, albiglutid, canagliflozin, dapagliflozin, chlorpropamid, hydrocortison, dexamethason, betamethason, budesonid, triamcinolon, aprepitant og cimetidin.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse:
- Evidensen for liposarkom består af ét enkeltarmet fase 2-kombinationsforsøg uden publicerede resultater i de tilgængelige data og af overvejende indirekte litteratur. Den høje modelscore og den plausible mTOR-mekanisme er ikke tilstrækkelige alene.
- Den eneste danske tilladelse er en gel, og produktresuméets sikkerhedsdata mangler.
For at komme videre kræves:
- Resultater og publikation fra NCT02821507, med særskilt analyse af liposarkomdelen og af sirolimus’ bidrag i kombinationen.
- Randomiserede eller kontrollerede data for sirolimus ved liposarkom.
- Data om virkningsmekanisme (MOA) og produktresuméets advarsler og kontraindikationer.
- Vurdering af administrationsvej og tilgængelig systemisk formulering i Danmark.
- Plan for interaktionshåndtering og monitorering af dalkoncentrationer.
Bemærkning: Lymfangioleiomyomatose, der også optræder blandt modellens forslag, er en eksisterende indikation for sirolimus (fase 3-forsøget MILES, NCT00414648) og er derfor ikke en egentlig repurposing-kandidat.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.