Selumetinib
| Evidensniveau: L3 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Selumetinib: Fra neurofibromatose til perifer nerveskede-schwannom
Resumé i én sætning
Selumetinib er en MEK-hæmmer, der oprindeligt anvendes mod neurofibromatose. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved perifert nervescwhannom (peripheral nerve schwannoma), og der foreligger 3 kliniske forsøg og 6 publikationer på området. Evidensen er dog begrænset: ét forsøg er afsluttet tidligt med kun 10 patienter, og to forsøg er endnu ikke startet.
Bemærkning om valg af indikation: Den højest rangerede forudsigelse (familiær generaliseret lentiginose, score 99,96 %) har ingen kliniske forsøg eller litteratur. Rapporten fokuserer derfor på perifert nerveskede-schwannom (rang 9), som er den forudsagte indikation med mest underbyggende evidens. Øvrige forudsigelser omtales kort nedenfor.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Neurofibromatose (fra TxGNN-vidensgrafen; godkendelsesteksten i den danske registrering er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Perifert nerveskede-schwannom (peripheral nerve schwannoma) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,95 % |
| Evidensniveau | L3 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (afvent resultater; se begrundelse) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger ingen detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er indsamlet til denne rapport. Selumetinib er dog kendt som en MEK1/2-hæmmer, og lægemidlet er godkendt til plexiforme neurofibromer ved NF1, en beslægtet Schwann-celletumor.
Schwannomer ved NF2-relateret schwannomatose opstår ved tab af tumorsuppressoren merlin, hvilket fører til aktivering af RAS/RAF/MEK/ERK-signalvejen og andre veje. Det giver en plausibel biologisk begrundelse for MEK-hæmning. En publikation (PMID 38216572) beskriver desuden funktionelle samspil mellem NF-tumorsuppressorerne i Schwann-celletumorer.
Forbindelsen er imidlertid stadig overvejende mekanistisk og modelbaseret. Der foreligger ingen afsluttede effektdata for schwannom.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT03095248 | Fase 2 | Afsluttet i utide (terminated) | 10 | Selumetinib ved NF2-relaterede tumorer; mål: stop af tumorvækst og ændring i hørelse. For få deltagere til at drage effektkonklusioner |
| NCT07707947 | Fase 2 | Ikke startet rekruttering | 20 | Enkeltarmet enkeltcenterstudie af MEK1/2-hæmmer (selumetinib) ved NF2-relateret schwannomatose hos voksne og børn med inoperable eller progredierende tumorer |
| NCT07713745 | Fase 2 | Ikke startet rekruttering | 200 | PRIME-NF2: adaptivt platform-/kurvstudie ved NF2-schwannomatose; det er ikke bekræftet, at selumetinib indgår |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 37906356 | 2023 | Oversigtsartikel | Current Oncology Reports | Behandling af tumorer i centralt og perifert nervesystem ved neurofibromatose; MEK-hæmmere er et fremskridt |
| 37046591 | 2023 | Ekspertanbefalinger | Cancers | EURACAN-anbefalinger for diagnostik og behandling af perifere og kraniale nervetumorer; evidensgrundlaget er svagt pga. sygdommenes sjældenhed |
| 38058737 | 2023 | Case report | Molecular Therapy Methods & Clinical Development | Delvis respons på selumetinib hos en patient med NF2-associeret ependymom |
| 38216572 | 2024 | Præklinisk | Nature Communications | Samspil mellem NF1/NF2-tumorsuppressorer ved de-differentiering af Schwann-celletumorer og behandlingsresistens |
| 33835000 | 2020 | Case report | Acta Dermatovenerologica Croatica | Plexiformt neurofibrom uden NF1; ikke lægemiddelspecifik |
| 40861330 | 2025 | Case report | Surgical Case Reports | Kirurgisk behandling af kæmpe mediastinalt schwannom ved NF1; ikke lægemiddelrelateret |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106418020 | Koselugo (AstraZeneca AB) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (MEK1/2-hæmmer); ikke konventionelt cytotoksisk. Selumetinib er ikke klassificeret som antineoplastisk i de indsamlede data, men anvendes ved tumorer |
| Risiko for myelosuppression | Se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Se produktresuméet (SmPC) |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) |
Please refer to the Summary of Product Characteristics (SmPC) warnings and precautions.
Sikkerhedsovervejelser
Der er ikke tilgængelige data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 88 interaktioner. Blandt de viste er følgende af alvorlighedsgrad Major:
- Aprepitant
- Dexamethason
- Clarithromycin
- Cobicistat
Interaktioner af moderat grad omfatter bl.a. acetylsalicylsyre, cimetidin, clotrimazol, deferasirox, apixaban, dipyridamol, bivalirudin og cangrelor (samt flere antitrombotiske/blodpladehæmmende midler). Mange af disse kan have betydning for blødningsrisiko eller for CYP-medieret metabolisme og bør vurderes individuelt.
Øvrige forudsigelser (kort)
| Rang | Sygdom | Score | Evidens | Bemærkning |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Familiær generaliseret lentiginose | 99,96 % | L5 | Ingen forsøg eller litteratur |
| 2 | Gastrocutaneous syndrom | 99,96 % | L5 | Ingen forsøg eller litteratur |
| 3 | Rhabdoid tumor | 99,96 % | L4 | Kun præklinisk data (PMID 25638158) og screeningsprotokollen Pediatric MATCH (NCT03155620); ingen indikationsspecifikke effektdata |
| 4–8, 10 | Sjældne pigment-/ektodermale syndromer og trigeminusschwannom | 99,95–99,96 % | L5 | Ingen kliniske data; trigeminusschwannom kan indirekte støttes af schwannom-evidensen |
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Mekanistisk begrundelse er plausibel, og selumetinib er allerede godkendt til NF1-plexiforme neurofibromer. Evidensen for schwannom består dog kun af ét for tidligt afsluttet fase 2-forsøg med 10 patienter, to forsøg der endnu ikke er startet, ét case report og oversigtsartikler. Der er ingen afsluttede effektresultater, så et højere evidensniveau end L3 kan ikke understøttes.
For at komme videre kræves:
- Resultater fra NCT03095248 samt fra de nye forsøg (NCT07707947, NCT07713745), og afklaring af om selumetinib indgår i PRIME-NF2
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Advarsler og kontraindikationer fra det danske produktresumé (SmPC), som er en blokerende datamangel for sikkerhedsvurdering
- Den godkendte indikationstekst for Koselugo i Danmark
- Vurdering af lægemiddelinteraktioner (især stærke CYP3A4-hæmmere og antitrombotika) og af sikkerhed i relevante patientgrupper, herunder børn
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.