Selegiline
| Evidensniveau: L3 | Forudsagte indikationer: 4 stk. |
Indholdsfortegnelse
Selegilin: Fra Parkinsons sygdom til skizofreni
Resumé
Selegilin er en MAO-B-hæmmer, som oprindeligt anvendes til behandling af Parkinsons sygdom (og i den datagrundlag også knyttet til depression og angstlidelser). TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved skizofreni (primært negative symptomer som tillægsbehandling). Evidensen består af 1 klinisk forsøg (tidlig fase 1, afsluttet) og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport.
Bemærk: Forudsigelse nr. 1 (polymikrogyri med cerebellar hypoplasi og artrogrypose) har den højeste score, men ingen evidens. Rapporten fokuserer derfor på forudsigelsen med mest evidens, skizofreni (rang 2).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Parkinsons sygdom (de godkendte indikationstekster for det danske produkt er ikke tilgængelige i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Skizofreni |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,14 % |
| Evidensniveau | L3 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål; ikke klar til klinisk anvendelse) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Selegilin er dog kendt som en selektiv, irreversibel MAO-B-hæmmer, som ved højere doser (≥ 20 mg/dag) også hæmmer MAO-A. Hæmningen øger dopaminerg aktivitet, og selegilin kan desuden have antioxidante og neurobeskyttende egenskaber.
Hypotesen er, at nedsat dopaminfunktion i præfrontale kredsløb bidrager til de negative symptomer ved skizofreni (fx initiativløshed og følelsesmæssig affladning). Antipsykotika behandler de positive symptomer godt, men har begrænset effekt på de negative. Tillægsbehandling med lavdosis selegilin er derfor mekanistisk plausibel.
Evidensen er dog begrænset og delvist modstridende. Den består af ét lille tidligt-fase-forsøg samt sekundær litteratur. En metaanalyse af selegilin på tværs af psykiske lidelser (PMID 37087864) findes, men dens konklusioner kan ikke vurderes ud fra de foreliggende data.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00456976 | Tidlig fase 1 | Afsluttet | 70 | Randomiseret forsøg med selegilin vs. placebo som tillæg til antipsykotika ved negative symptomer hos indlagte patienter med kronisk skizofreni (2007). Resultater er ikke tilgængelige i de indsamlede data. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 37087864 | 2023 | Systematisk review/metaanalyse | Eur Neuropsychopharmacol | Effekt og sikkerhed af oral og transdermal selegilin på tværs af psykiske lidelser |
| 15677608 | 2005 | Dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterforsøg | Am J Psychiatry | Selegilin som tillæg til antipsykotika ved negative symptomer hos ambulante patienter med skizofreni |
| 17972359 | 2008 | Dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret | Hum Psychopharmacol | Selegilin som tillæg til risperidon over 8 uger ved negative symptomer; tidligere resultater er modstridende |
| 10587287 | 1999 | Dobbeltblindet, kontrolleret | J Clin Psychopharmacol | Deprenyl (selegilin) som tillæg ved overvejende negative symptomer (16 patienter) |
| 17405823 | 2007 | Review | Ann Pharmacother | Selegilins rolle ved negative symptomer ved skizofreni |
| 8627275 | 1996 | Pilotstudie (åben) | J Nerv Ment Dis | Lavdosis selegilin (5 mg to gange dagligt) som tillæg ved negative symptomer; dopaminhypotesen |
| 8102552 | 1993 | Placebokontrolleret forsøg | Biol Psychiatry | Selegilin 10 mg/dag mod tardiv dyskinesi (33 patienter) |
| 16930948 | 2006 | Systematisk review | Schizophr Res | Farmakologisk behandling af primære negative symptomer ved skizofreni |
| 26848926 | 2016 | Systematisk review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Antioxidantbehandling ved skizofreni |
| 29552749 | 2018 | Systematisk review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Diverse behandlinger af antipsykotikainduceret tardiv dyskinesi |
Der blev fundet yderligere publikationer, bl.a. om seksuel dysfunktion ved antipsykotika og neuroleptikainduceret parkinsonisme, som kun er perifert relevante.
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28101406290 | Eldepryl (Orion Corporation) | Tabletter | Indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner (136 registrerede interaktioner; et udvalg):
- Alvorlige (Major): isometepten, bupropion, diethylpropion, phentermin, dexfenfluramin
- Moderate: adrenalin, metoclopramid, samt flere antidiabetika (bl.a. glimepirid, repaglinid, nateglinid, chlorpropamid og forskellige insuliner)
Sygdomme, hvor kombinationen i vidensgrafen er markeret som kontraindiceret (ikke baseret på produktresuméets tekst): bl.a. multipel systematrofi, ortostatisk hypotension, nyre- og leversygdom, bipolar lidelse, psykotiske lidelser (herunder skizofreniforme og skizoaffektive lidelser), fæokromocytom, hjerteledningssygdom, pludseligt hjertestop og tardiv dyskinesi.
Det er særligt vigtigt at bemærke, at flere psykotiske lidelser optræder på denne liste. Det skal afklares nøje, før selegilin overvejes til patienter med skizofreni. Samtidig brug med antipsykotika og antidepressiva kræver tæt monitorering.
Advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændig sikkerhedsinformation.
Øvrige forudsigelser (kort)
| Forudsagt indikation | Score | Evidensniveau | Vurdering |
|---|---|---|---|
| Polymikrogyri, perisylvisk, med cerebellar hypoplasi og artrogrypose | 99,15 % | L5 | Hold. Ingen forsøg eller litteratur, og ingen plausibel mekanistisk sammenhæng. |
| Medfødt glykosyleringsforstyrrelse med defekt fukosylering | 99,02 % | L5 | Hold. Ren modelforudsigelse uden evidens. |
| Retinal dystrofi med eller uden ekstraokulære anomalier | 99,01 % | L4 | Hold. Kun én generel oversigtsartikel om proteinaggregation i nethinden; indirekte sammenhæng. |
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold (forskningsspørgsmål)
Begrundelse: For skizofreni er der en plausibel mekanisme og flere små randomiserede studier, men det eneste registrerede forsøg er af tidlig fase 1, og resultaterne er tidligere beskrevet som modstridende. Samtidig er psykotiske lidelser markeret som kontraindikation i vidensgrafen, og sikkerhedsdata fra produktresuméet mangler. Evidensen er derfor ikke tilstrækkelig til at gå videre til klinisk anvendelse.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af resultaterne fra NCT00456976 og de dobbeltblindede forsøg (PMID 15677608, 17972359, 10587287) samt metaanalysen (PMID 37087864)
- Hentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, godkendte indikationer)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Vurdering af sikkerhed ved kombination med antipsykotika og antidepressiva, herunder serotonerge og sympatomimetiske lægemidler
- Afklaring af kontraindikationssignalet for psykotiske lidelser og eventuelt et velkontrolleret fase 2/3-forsøg med fokus på negative symptomer
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.