Sacubitril
| Evidensniveau: L3 | Forudsagte indikationer: 5 stk. |
Indholdsfortegnelse
Sacubitril: Fra hjertesvigt til diabetisk nefropati
Resumé i én sætning
Sacubitril er en neprilysinhæmmer, der markedsføres i Danmark i kombination med valsartan. Der er ikke registreret en godkendt indikationstekst i de data, der er indsamlet til denne rapport. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på diabetisk nefropati, og forudsigelsen understøttes af 1 klinisk forsøg (fase 4, status ukendt) og 15 publikationer, hvoraf hovedparten er prækliniske studier og oversigtsartikler.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data (indikationsteksten i de danske autorisationer er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Diabetisk nefropati |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,50 % |
| Evidensniveau | L3 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 3 |
| Anbefalet beslutning | Hold (fastholdes indtil resultater fra et kontrolleret forsøg foreligger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om lægemidlets oprindelige virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i det materiale, der er indsamlet. Sacubitril er dog kendt som en prodrug, der hæmmer enzymet neprilysin og dermed øger niveauet af natriuretiske peptider (øget natriurese og karudvidelse). I de danske præparater indgår sacubitril sammen med valsartan, en angiotensin II-type 1-receptorblokker.
Valsartan-komponenten virker via en veletableret nyrebeskyttende mekanisme ved diabetisk nyresygdom. Neprilysinhæmning kan derudover tænkes at give yderligere gavnlige effekter på nyrernes hæmodynamik. Prækliniske studier i gnavere (db/db-mus, diabetiske rotter, Zucker-rotter) rapporterer mindre oxidativt stress, mindre NF-κB-medieret inflammation, mindre glomerulosklerose og påvirkning af tarmfloraen.
Kliniske data stammer primært fra post hoc-analyser og subgruppeanalyser af patienter med type 2-diabetes og hjertesvigt (bl.a. PARADIGM-HF), som antyder et signal for nyrefunktionen. Disse er ikke forsøg med nyreudfald som primært endepunkt. Der er desuden forbehold: albuminuri kan stige under neprilysinhæmning, og effekten på hårde nyreendepunkter er ikke bevist.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT06501651 | Fase 4 | Ukendt | 297 | Randomiseret, kontrolleret multicenterstudie (Hyper-Save), der sammenligner sacubitril/valsartan med valsartan over 12 uger hos patienter med essentiel hypertension og type 2-diabetisk nefropati. Ingen resultater er tilgængelige. |
Der er ikke fundet EudraCT-identifikatorer i de indsamlede data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 29661699 | 2018 | Kohorte (sekundæranalyse af PARADIGM-HF) | Lancet Diabetes Endocrinol | Effekt af neprilysinhæmning på nyrefunktion hos patienter med type 2-diabetes og kronisk hjertesvigt |
| 37549515 | 2023 | Kohorte/randomiseret gruppesammenligning (n=112) | Int Immunopharmacol | Nifedipin med langsom frisætning kombineret med sacubitril/valsartan versus valsartan hos patienter med diabetisk nefropati og hypertension |
| 40416927 | 2025 | Klinisk studie | Diabetes Metab Syndr Obes | BOLD-MR-undersøgelse af nyrebeskyttende effekter af sacubitril/valsartan ved type 2-diabetes |
| 37625003 | 2023 | Oversigtsartikel | Diabetes Care | Opdatering om behandlingens søjler for at bremse progression af diabetisk nefropati |
| 35165832 | 2022 | Oversigtsartikel | Curr Hypertens Rep | Nyere blodtrykssænkende lægemidler og beskyttelse mod hypertensiv organskade |
| 34431635 | 2021 | Oversigtsartikel | Rev Med Suisse | Mulig rolle for sacubitril/valsartan ved type 2-diabetes (bedre glykæmisk kontrol og insulinfølsomhed) |
| 35992034 | 2022 | Præklinisk (rotte) | Diabetes Metab Syndr Obes | Hæmning af NLRP3-inflammasomvejen ved tidlig diabetisk nefropati |
| 36589853 | 2022 | Præklinisk (mus) | Front Endocrinol | Forbedring af diabetisk nyresygdom og regulering af tarmfloraen |
| 32596035 | 2020 | Præklinisk (rotte) | PeerJ | LCZ696 mindsker oxidativt stress, inflammation og glomerulosklerose |
| 33870733 | 2021 | Præklinisk (mus) | Am J Physiol Renal Physiol | Forskellige effekter i db/db- og KKAy-mus sammenlignet med valsartan |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106795222 | Entresto | Granulat | Ikke angivet |
| 28107127724 | Bitrisal | Filmovertrukne tabletter | Ikke angivet |
| 28107174124 | Sacubitril/Valsartan “Krka” | Filmovertrukne tabletter | Ikke angivet |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner (6 registrerede interaktioner, alle af moderat sværhedsgrad):
- Nitisinon
- Rosuvastatin
- Simvastatin
- Cobicistat
- Revefenacin
- Alpelisib
For øvrige oplysninger om advarsler og kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der er en plausibel mekanisme og et registreret fase 4-forsøg direkte i indikationen, men forsøgets status er ukendt, og resultater mangler. Den kliniske evidens består hovedsageligt af post hoc-analyser og prækliniske studier, og effekten på hårde nyreendepunkter er ikke dokumenteret. Evidensen er derfor ikke tilstrækkelig til at gå videre.
For at komme videre kræves følgende:
- Resultater fra NCT06501651 eller andre randomiserede forsøg med nyreudfald (f.eks. albuminuri, eGFR-fald) som endepunkt
- Afklaring af risikoen for øget albuminuri under neprilysinhæmning
- Gennemgang af produktresuméets advarsler og kontraindikationer, især ved samtidig brug af statiner og ved nedsat nyrefunktion
- Detaljerede data om virkningsmekanismen og de godkendte indikationer i Danmark
Øvrige forudsigelser med lavere evidens (hjerneinfarkt i små kar relateret til COL4A1, arvelig hæmaturi-retinopati-syndrom, leddegigt og hæmoglobinopati) er kun computerbaserede forudsigelser uden understøttende evidens og anbefales ikke fulgt op på nuværende tidspunkt (Hold).
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.