Ritonavir
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 6 stk. |
Indholdsfortegnelse
Ritonavir: Fra HIV-infektion til simian immundefektvirus-infektion
Resumé
Ritonavir er en HIV-proteasehæmmer, som bruges til behandling af HIV/AIDS og kronisk hepatitis C-infektion, og som også anvendes som farmakokinetisk booster via hæmning af CYP3A4. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på simian immundefektvirus-infektion (SIV). Evidensen består af 0 kliniske forsøg og 10 publikationer, som alle er præklinisk- eller dyremodeldata.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion/AIDS og kronisk hepatitis C (fra videngrafen; godkendt indikationstekst for det danske produkt er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Simian immundefektvirus-infektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,92 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ritonavir er dog kendt som HIV-1-proteasehæmmer og CYP3A4-hæmmer. SIV er en nært beslægtet lentivirus, hvis protease ligner HIV-proteasen strukturelt, så en mekanistisk sammenhæng er plausibel.
Et in vitro-studie (PMID 12709355) viste, at SIVmac239 hæmmes af ritonavir med en EC50 på ca. 13 nM, sammenlignet med ca. 25 nM for HIV-1. Dyrestudier i makaker anvender desuden kombinationsregimer af antiretroviral behandling.
Det er vigtigt at bemærke, at SIV rammer ikke-humane primater og primært er en forskningsmodel for HIV. Den høje score afspejler sandsynligvis den tætte lighed med den allerede godkendte HIV-indikation og ikke en ny terapeutisk mulighed for patienter.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er aktuelt ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 12709355 | 2003 | In vitro | Antimicrob Agents Chemother | SIVmac239 hæmmes af ritonavir (EC50 ca. 13 nM) på niveau med HIV-1 (ca. 25 nM) |
| 15040537 | 2004 | In vitro | Antivir Ther | Antiviral aktivitet af godkendte anti-HIV-lægemidler mod HIV-2, SIV og SHIV |
| 16973590 | 2006 | Dyrestudie | J Virol | Hurtigt fald i viral load hos SIV-inficerede makaker på firdobbelt antiretroviral behandling |
| 22737073 | 2012 | Dyrestudie | PLoS Pathog | Kraftigt intensiveret ART gav langvarig virussuppression og begrænsning af virusreservoiret i simian AIDS-model |
| 25033210 | 2014 | Dyrestudie | PLoS One | Kombinations-ART og HDAC-hæmmeren SAHA hos SIV-inficerede rhesusaber |
| 12951220 | 2003 | Dyrestudie | J Virol Methods | Oral HAART (inkl. lopinavir/ritonavir) og effekt på CD8-undergruppen hos aber med SHIV |
| 17350308 | 2007 | Dyremodel | Microbes Infect | Ny SHIV med HIV-1-protease som værktøj til in vivo-test af proteasehæmmere |
| 34903055 | 2021 | Dyrestudie/review | mBio | Lentivirus persisterer i hjernen trods effektiv ART |
| 12186895 | 2002 | Grundvidenskab | J Virol | Processering af HIV-1 Vif af viral protease |
| 9875393 | 1998 | Grundvidenskab | Antivir Chem Chemother | Anden antiviral forbindelse (K-12), ikke ritonavir; begrænset relevans |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104456009 | Norvir (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
Kontraindikationer/risikotilstande fra videngrafen (ikke fra produktresumétekst), bl.a.:
- Hjerterytmeforstyrrelser: langt QT-syndrom, torsades de pointes, pludseligt hjertestop, AV-blok og hjerteledningssygdom
- Hjerte-kar-sygdom: iskæmisk hjertesygdom, koronarsygdom og kardiomyopati
- Lever- og galdesygdomme: leversygdom, skrumpelever, galdeblæresygdom og hyperbilirubinæmi (inkl. Gilberts syndrom)
- Stofskifte: diabetes, hyperglykæmi, diabetisk ketoacidose, hypertriglyceridæmi, hyperlipidæmi, gigt og kaliummangel
- Øvrige: pancreatitis, kronisk hepatitis B og hæmofili
Lægemiddelinteraktioner (100 registreret i alt; udvalg af de alvorligste):
- Alvorlig (Major): loperamid, triamcinolon, budesonid
- Moderat: bl.a. acarbose, hydrocortison, metformin, bupropion, aprepitant, dexamethason, clarithromycin og metronidazol
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den forudsagte indikation vedrører en virusinfektion hos ikke-humane primater, som primært er en forskningsmodel for HIV. Der findes ingen kliniske forsøg, kun præklinisk evidens (L4), og den høje score afspejler sandsynligvis lighed med den eksisterende HIV-indikation frem for en ny klinisk mulighed. De øvrige forudsagte indikationer (felint AIDS og en sjælden neuroudviklingsforstyrrelse) har kun modelforudsigelse (L5) uden understøttende data.
For at komme videre kræves:
- Vurdering af, om indikationen har klinisk relevans for mennesker; ellers bør den afskrives som modelartefakt
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Produktresumé fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst
- Ved evt. videre arbejde: gennemgang af QT-forlængelse, lever- og metaboliske risici samt de mange CYP3A4-relaterede interaktioner
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.