Rifabutin
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Rifabutin
- Rifabutin: Fra mykobakterielle infektioner til HIV-associerede opportunistiske mykobakterielle infektioner
Rifabutin: Fra mykobakterielle infektioner til HIV-associerede opportunistiske mykobakterielle infektioner
Resumé i én sætning
Rifabutin er et rifamycin-antibiotikum, som er markedsført i Danmark, men for hvilket der ikke foreligger en registreret indikationstekst i de data, der er sammenstillet til denne rapport. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved HIV-infektion (score 99,88 %), men beviserne vedrører i praksis HIV-associerede opportunistiske mykobakterielle infektioner (især dissemineret Mycobacterium avium-kompleks, MAC, og tuberkulose hos HIV-patienter), ikke HIV som virusinfektion. Forudsigelsen understøttes af 35 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de tilgængelige data (godkendelsesteksten er tom) |
| Forudsagt ny indikation | HIV-infektion (skal læses som HIV-associeret opportunistisk mykobakteriel sygdom) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,88 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Rifabutin er et rifamycin, der hæmmer bakteriens DNA-afhængige RNA-polymerase. Lægemidlet har ingen direkte antiviral virkning mod HIV. Detaljerede data om virkningsmekanismen fra DrugBank mangler dog i de sammenstillede data, så beskrivelsen bygger på almen viden om stofklassen.
Forbindelsen til HIV ligger i de opportunistiske infektioner, som HIV-patienter med svær immunsuppression er udsat for. Rifabutin bruges til behandling og forebyggelse af dissemineret MAC og som alternativ til rifampicin ved tuberkulose hos HIV-patienter. Det er en svagere CYP3A4-inducer end rifampicin og foretrækkes derfor ved proteasehæmmerbaseret antiretroviral behandling (ART).
Rifabutin har dog stadig betydelige lægemiddelinteraktioner, fx med dolutegravir, lopinavir/ritonavir, indinavir og cabotegravir/rilpivirin, som kræver dosisjustering. Den høje TxGNN-score afspejler sandsynligvis denne kliniske sammenhæng.
Evidens fra kliniske forsøg
Tabellen viser et udvalg af de mest relevante forsøg (ud af 35 registrerede).
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00002101 | Fase 3 | Afsluttet | 450 | Tre-armet sammenligning ved MAC-bakteriæmi hos AIDS-patienter: clarithromycin/ethambutol med rifabutin (450 mg eller 300 mg) eller placebo |
| NCT00001047 | Fase 3 | Afsluttet | 400 | Randomiseret, åbent forsøg med fire regimer mod dissemineret MAC hos AIDS-patienter (clarithromycin + ethambutol + rifabutin eller clofazimin) |
| NCT00001995 | Ikke angivet | Afsluttet | 200 | Dobbeltblindet randomiseret forsøg med rifabutin-regime mod MAC-bakteriæmi ved AIDS |
| NCT00001030 | Fase 3 | Afsluttet | 1100 | Clarithromycin vs. rifabutin vs. kombination til forebyggelse af MAC hos HIV-patienter med CD4 ≤ 100 |
| NCT00002122 | Fase 3 | Afsluttet | 720 | Azithromycin og rifabutin alene og i kombination til forebyggelse af dissemineret MAC |
| NCT00002267 | Ikke angivet | Afsluttet | 750 | Dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med rifabutin som forebyggelse af MAC-bakteriæmi |
| NCT00001058 | Fase 2 | Afsluttet | 246 | Randomiseret sammenligning af tre clarithromycin-holdige regimer (med rifabutin, ethambutol eller begge) ved dissemineret MAC |
| NCT00651066 | Fase 2 | Afsluttet | 47 | Farmakokinetik for rifabutin sammen med ART ved TB/HIV i Vietnam |
| NCT00640887 | Fase 2 | Afsluttet | 48 | Farmakokinetik for rifabutin sammen med ART ved TB/HIV i Sydafrika |
| NCT01601626 | Fase 2 | Afbrudt | 71 | Lopinavir/ritonavir med rifampicin (dobbelt dosis) vs. standarddosis med rifabutin ved TB/HIV |
Bemærk: Flere af forsøgene er fra 1990’erne og undersøger rifabutin som del af kombinationsregimer eller som forebyggelse. Mange af de øvrige forsøg er farmakokinetiske interaktionsstudier, som understøtter dosering og håndtering af interaktioner, ikke effekt.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 33294914 | 2021 | Kohorte | J Antimicrob Chemother | Farmakokinetik og sikkerhed af rifabutin hos børn med TB/HIV; et tidligere studie blev stoppet pga. svær neutropeni |
| 31139825 | 2019 | Kohorte | J Antimicrob Chemother | Sikkerhed og effekt hos børn med TB/HIV på lopinavir/ritonavir; behandlingsbegrænsende neutropeni set |
| 36385424 | 2023 | Kohorte | Br J Clin Pharmacol | Populationsfarmakokinetisk model for interaktion mellem rifabutin og dolutegravir |
| 21819645 | 2012 | Oversigt | Int J Tuberc Lung Dis | Kan rifabutin erstatte rifampicin ved proteasehæmmerbaseret ART? |
| 10456381 | 1999 | Oversigt | Drug Saf | Risiko-nytte-vurdering af behandlinger mod MAC-infektioner |
| 9093233 | 1997 | Oversigt | Med Clin North Am | Nontuberkuløse mykobakterielle infektioner; MAC som hyppigste systemiske bakterieinfektion ved AIDS |
| 17181373 | 2006 | Oversigt | Drugs | Praktisk behandlingstilgang ved TB/HIV-samtidig infektion |
| 36377436 | 2023 | Modelleringsstudie | Clin Infect Dis | Håndtering af interaktioner mellem langtidsvirkende cabotegravir/rilpivirin og inducere som rifabutin |
| 11996607 | 2002 | Oversigt | Arch Intern Med | Opdatering om interaktioner for rifampicin og rifabutin |
| 7736687 | 1995 | Oversigt | Clin Pharmacokinet | Klinisk farmakokinetik for rifabutin; effekt som MAC-profylakse hos HIV-patienter |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106727722 | Rifabutin “Nordic Prime” (Nordic Prime ApS) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke tilgængelig i de sammenstillede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Sygdomme knyttet til lægemidlet i vidensgrafen (ikke fra produktresumé): Vidensgrafen viser kontraindikationsrelationer til trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, Clostridium difficile-colitis og perinatal nekrotiserende enterokolitis. Litteraturen bekræfter neutropeni som en reel bekymring, især hos børn.
- Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret. Den eneste interaktion klassificeret som alvorlig (Major) blandt de viste er eliglustat. Flere moderate interaktioner er registreret, bl.a. med clarithromycin, doxycyclin, metronidazol, kortikosteroider (hydrocortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon), aprepitant, morphin, pioglitazon, saxagliptin, linagliptin, chlorpropamid, acetohexamid, calcitriol, calcifediol og cholecalciferol. Interaktioner med antiretrovirale midler (fx dolutegravir, proteasehæmmere, cabotegravir/rilpivirin) kræver dosisjustering.
Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet mangler i de sammenstillede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændig sikkerhedsinformation.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Flere afsluttede fase 3-forsøg med hundreder af deltagere understøtter rifabutin i behandling og forebyggelse af MAC hos HIV-patienter, og lægemidlet er et etableret alternativ til rifampicin ved TB/HIV. Evidensen gælder dog HIV-associerede mykobakterielle infektioner og ikke HIV-infektion i sig selv, og interaktionsbyrden og risikoen for neutropeni kræver tæt opfølgning.
For at komme videre kræves følgende:
- Hent og gennemgå produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer og godkendt indikation) – dette er en blokerende datamangel for sikkerhedsvurderingen.
- Indhent data om virkningsmekanisme fra DrugBank.
- Præciser den forudsagte indikation som “HIV-associeret opportunistisk mykobakteriel sygdom” frem for “HIV-infektion”.
- Udarbejd en plan for interaktionshåndtering med ART og for hæmatologisk monitorering (neutropeni, trombocytopeni).
Øvrige forudsigelser (Hold): Forudsigelserne for multipel endokrin neoplasi, sklerosende kolangitis, en sjælden neuroudviklingsforstyrrelse og konjunktivitis er alle på evidensniveau L5 uden kliniske forsøg eller litteratur og anbefales ikke fulgt op på det nuværende grundlag.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.