Ribociclib
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Ribociclib: Fra brystkræft til myeloid leukæmi
Resumé i én sætning
Ribociclib er en CDK4/6-hæmmer, som markedsføres i Danmark under navnet Kisqali. Den er oprindeligt udviklet til kræftbehandling (de data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder dog ingen godkendt indikationstekst fra den danske tilladelse). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved myeloid leukæmi, men der er ingen registrerede kliniske forsøg og kun 1 relevant præklinisk publikation bag denne forudsigelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data (indikationsteksten i den danske tilladelse er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Myeloid leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,35 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ribociclib hører dog til klassen af CDK4/6-hæmmere. CDK4/6 driver cellecyklussens overgang fra G1- til S-fase i prolifererende celler, og hæmning kan derfor i princippet bremse væksten af leukæmiceller.
Den eneste støtte i litteraturen er et præklinisk in vitro-studie (PMID 32560251, 2020). Det beskriver, at CDK4/6-hæmmere kan modvirke farmakokinetisk lægemiddelresistens i AML-celler, som er forbundet med overekspression af ABCB1- og ABCG2-transportere. Studiet er indirekte støtte og omhandler CDK4/6-hæmmere som klasse. Den høje TxGNN-score er en beregnet forudsigelse og ikke klinisk evidens.
Den anden publikation, der er knyttet til forudsigelsen (PMID 41641105), er en case report om adenokarcinom i vulva hos en patient med brystkræft. Den har ingen relevans for myeloid leukæmi og er ikke medtaget som evidens nedenfor.
Klinisk forsøgsevidens
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 32560251 | 2020 | Præklinisk (in vitro) | Cancers | CDK4/6-hæmmere kan modvirke farmakokinetisk lægemiddelresistens (ABCB1/ABCG2) i AML-celler |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105843516 | Kisqali (Novartis Europharm Limited) | Filmovertrukne tabletter | Ikke angivet i de tilgængelige data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (selektiv CDK4/6-hæmmer, oral kinasehæmmer) |
| Risiko for myelosuppression | Høj. Neutropeni, leukopeni og trombocytopeni er veldokumenterede bivirkninger i flere gennemgange og farmakovigilansanalyser |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Overvågningsparametre | Fuldt blodbillede med differentialtælling; yderligere parametre, f.eks. lever- og nyrefunktion, se produktresuméet (SmPC) |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) og lokale retningslinjer for håndtering af cytostatika |
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 100 interaktioner. Blandt de viste er to af alvorlig (Major) grad: clarithromycin og dolasetron. De øvrige viste er af moderat grad, bl.a. famotidin, hydrocortison, metformin, pioglitazon, alosetron, loperamid, aprepitant, dexamethason, betamethason, budesonid og cimetidin.
- Hæmatologisk toksicitet: Litteraturen beskriver konsekvent myelosuppression ved CDK4/6-hæmmere. Det er særlig relevant ved leukæmi, hvor knoglemarvsfunktionen i forvejen er påvirket.
Øvrige advarsler og kontraindikationer findes i det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Forudsigelsen om myeloid leukæmi støttes kun af et enkelt præklinisk in vitro-studie og en computerbaseret score, uden kliniske forsøg. Ribociclibs kendte myelosuppression er desuden en væsentlig sikkerhedsbekymring i en sygdom med påvirket knoglemarv.
Andre forudsagte indikationer (alle Hold): Modellen forudsiger også trombocytopeni (99,27 %), makrotrombocytopeni med mitralklapinsufficiens (99,08 %), arvelig trombocytopeni med normale trombocytter (99,07 %) og transient neonatal trombocytopeni (98,98 %). Litteraturen beskriver trombocytopeni som en bivirkning af CDK4/6-hæmmere, ikke som en behandlingseffekt. Disse forudsigelser er mekanistisk modstridende og skal betragtes som sikkerhedssignaler frem for repurposing-muligheder. Brug af en antineoplastisk CDK4/6-hæmmer til nyfødte vil desuden give store sikkerhedsmæssige betænkeligheder.
For at komme videre kræves følgende:
- Data om virkningsmekanismen (MOA) fra DrugBank
- Godkendt indikationstekst og sikkerhedsoplysninger (advarsler og kontraindikationer) fra produktresuméet hos Lægemiddelstyrelsen
- Yderligere præklinisk dokumentation (in vivo) for effekt i myeloid leukæmi og, om muligt, kliniske fase 1/2-forsøg
- En vurdering af hæmatologisk sikkerhed i en population med påvirket knoglemarv
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.