Ribavirin
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Ribavirin: Fra hepatitis C til kronisk hepatitis B-virusinfektion
Resumé i én sætning
Ribavirin er et antiviralt middel, der oprindeligt anvendes til behandling af kronisk hepatitis C-virusinfektion og respiratorisk syncytialvirus (RSV)-infektion. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt mod kronisk hepatitis B-virusinfektion. Forudsigelsen understøttes af 15 kliniske forsøg og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Størstedelen af dem omhandler dog hepatitis C eller er oversigtsartikler, og kun få undersøger direkte ribavirin ved hepatitis B.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kronisk hepatitis C-virusinfektion og RSV-infektion (den godkendte indikationstekst for det danske præparat er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Kronisk hepatitis B-virusinfektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,86 % |
| Evidensniveau | L1 (jf. dog bemærkning nedenfor) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Bemærkning om evidensniveau: De opstillede regler giver L1 ved mindst to afsluttede fase 3-RCT’er. I de indsamlede data er afsluttede fase 3-forsøg med relevans for hepatitis B kun NCT00114361 (PARC). De øvrige fase 3-forsøg handler om hepatitis C, har uklar status eller har meget lille størrelse. Den automatisk tildelte L1 bør derfor tolkes forsigtigt, og den reelle evidens for hepatitis B er nærmere L2.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om ribavirins virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra almen viden er ribavirin en guanosin-nukleosidanalog med bred antiviral aktivitet. Den hæmmer enzymet IMPDH, nedsætter cellens GTP-pulje og kan modulere immunresponset i retning af et Th1-respons.
Ribavirin har ingen veldokumenteret direkte virkning på HBV-polymerasen. En eventuel gavnlig effekt ved hepatitis B er derfor sandsynligvis indirekte, fx via immunmodulation i kombination med peginterferon, eller den afspejler behandling af patienter med samtidig HCV/HBV-infektion. Hepatitis B og C er begge kroniske virale leversygdomme med risiko for cirrose og leverkræft, og begge har historisk været behandlet med interferon. Det understøtter modellens forudsigelse, men beviser ikke effekt.
Evidens fra kliniske forsøg
De mest relevante forsøg er nedenfor. De fleste af de øvrige forsøg i datasættet er hepatitis C-studier, hvor ribavirin indgår som baggrundsbehandling.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00114361 | Fase 3 | Afsluttet | 138 | Peginterferon alfa-2a + ribavirin vs. peginterferon alene ved HBeAg-negativ kronisk hepatitis B (PARC). Tester direkte kombinationen i målsygdommen |
| NCT00275938 | Fase 2/3 | Afsluttet | 120 | Pilotstudie af interferon alfa-2b + ribavirin ved kronisk hepatitis B |
| NCT00154869 | Fase 3 | Ukendt | 320 | Peginterferon alfa-2a + ribavirin ved HCV/HBV-samtidig infektion og kronisk hepatitis C |
| NCT03759782 | Fase 3 | Ukendt | 24 | Pilotforsøg med ribavirins immunmodulerende egenskaber som tillæg til nukleosidanalog-behandling af HBV |
| NCT00117533 | Fase 4 | Ukendt | 20 | Pilotstudie af pegyleret interferon alfa-2b + ribavirin ved samtidig hepatitis B og D |
| NCT02219477 | Fase 3 | Afsluttet | 36 | HCV-regime med ribavirin ved dekompenseret cirrose (HCV-studie) |
| NCT01447420 | Fase 4 | Afsluttet | 129 | Peginterferon + ribavirin ved HCV genotype 1 og IL-28B-ekspression (HCV-studie) |
| NCT01195181 | Fase 4 | Afsluttet | 506 | Overvågnings- og kontrolprogram for kronisk hepatitis C |
| NCT03186313 | Fase 3 | Afsluttet | 72 | Sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirin ved HCV genotype 4 (HCV-studie) |
| NCT02483156 | Fase 2/3 | Afsluttet | 80 | Sofosbuvir + ribavirin ved HCV genotype 4 (HCV-studie) |
Kun NCT00114361 er vurderet som direkte relevant (grad A). NCT00275938 og NCT00154869 er vurderet som delvist relevante (grad B). Ribavirins selvstændige bidrag afhænger af sammenligningsarmene og skal verificeres.
Litteraturevidens
Den fundne litteratur består udelukkende af oversigtsartikler og beskrivende artikler uden randomiserede studier.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 32664198 | 2020 | Oversigtsartikel | Viruses | HCV/HBV-samtidig infektion; peginterferon + ribavirin tidligere anbefalet ved positiv HCV-RNA |
| 24659886 | 2014 | Oversigtsartikel | World J Gastroenterol | Opdatering om behandling og udfald ved dobbelt HCV/HBV-infektion |
| 25048716 | 2015 | Oversigtsartikel | Hepatology | Immunologiske aspekter af antiviral behandling af kronisk HBV og HCV |
| 25232239 | 2014 | Oversigtsartikel | World J Gastroenterol | IL28B-polymorfi og HBV-infektion; sammenhæng med respons på peginterferon + ribavirin ved HCV |
| 26284971 | 2015 | Oversigtsartikel | Curr Opin Virol | Effekt af IL28B-genotype på HBV og HCV |
| 16838649 | 2006 | Oversigtsartikel | Nihon Rinsho | HCV-HBV-infektion; peginterferon alfa-2b + ribavirin som mest effektive HCV-behandling |
| 17009938 | 2006 | Oversigtsartikel | Expert Rev Anti Infect Ther | Behandlingsmuligheder ved kronisk hepatitis B og C hos børn |
| 11929032 | 2002 | Oversigtsartikel | Indian J Pediatr | Behandling af kroniske HBV- og HCV-infektioner |
| 24379612 | 2013 | Oversigtsartikel | World J Gastroenterol | Forebyggelse af leverkræft ved kronisk hepatitis B og C |
| 11160766 | 2001 | Gennemgang | Annu Rev Med | Aktuelle behandlingsstrategier ved kronisk hepatitis B og C |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104528909 | Ribavirin “Biopartners” | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ingen indlæste data fra produktresuméet om advarsler og kontraindikationer. Følgende oplysninger stammer fra TxGNN-videngrafen og er ikke baseret på produktresuméets tekst.
- Sygdomme med kontraindikationssignal i videngrafen (ikke fra produktresuméet): kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), astma, sarkoidose, interstitiel lungesygdom, levercirrose, autoimmun hepatitis, nedsat nyrefunktion, seglcelleanæmi, hæmolytisk anæmi, anæmi i øvrigt, pancytopeni, aplastisk anæmi, hæmoglobinopatier, myokardieinfarkt, iskæmisk hjertesygdom/koronararteriesygdom, åreforkalkning, pancreatitis og periodontitis.
- Lungetoksicitet: En case-rapport (PMID 25161156) beskriver interferon-alfa-induceret lungegranulomatose under behandling med interferon og ribavirin. Det er en bivirkning ved interferonbehandling og ikke dokumentation for nytte, men lungesignalet bør bemærkes.
- Lægemiddelinteraktioner: Interaktionssøgningen gav 100 registrerede interaktioner, hvor alvorlighedsgraden er angivet som “ukendt”. Blandt de angivne lægemidler er calcitriol, pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, glimepirid, metformin, mesalazin, doxycyclin, morfin, prednison, hydrocortison og amphotericin B. Klinisk betydning kan ikke vurderes ud fra disse data.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Kun ét afsluttet fase 3-forsøg (PARC) tester direkte ribavirin i kombination med peginterferon ved kronisk hepatitis B, og ribavirins selvstændige bidrag er ikke afklaret. Der er ingen etableret direkte virkning på HBV, og nutidens HBV-behandling bygger på nukleosid-/nukleotidanaloger. Den øvrige evidens er hovedsageligt HCV-studier og oversigtsartikler. Sikkerhedsdata fra produktresuméet mangler, og videngrafen peger på mange potentielle kontraindikationer.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet for Ribavirin “Biopartners” (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikation)
- Gennemgang af PARC-forsøgets (NCT00114361) resultater og sammenligningsarme for at isolere ribavirins bidrag
- Opfølgning på status og resultater for NCT03759782 og NCT00154869
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Vurdering af ribavirins plads i forhold til nuværende standardbehandling af hepatitis B
- Sikkerhedsvurdering for patientgrupper med anæmi, nyre-, lunge- og hjertesygdom samt graviditetsrelaterede forholdsregler
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.