Raltegravir
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 3 stk. |
Indholdsfortegnelse
Raltegravir: Fra HIV-infektion til infektion med simian immundefektvirus (SIV)
Resumé i én sætning
Raltegravir er en integrasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af HIV-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt mod infektion med simian immundefektvirus (SIV), men støtten består udelukkende af præklinisk litteratur (ca. 15 publikationer) og ingen registrerede kliniske forsøg. SIV er en dyresygdom, så forudsigelsen giver ingen ny human behandlingsmulighed.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion og AIDS (fra videngrafen; indikationsteksten i den danske registrering er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Infektion med simian immundefektvirus (SIV) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,78 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke detaljerede data om virkningsmekanismen. Raltegravir tilhører klassen af HIV-1-integrasehæmmere (integrase strand transfer-hæmmere), og dets effekt ved HIV-infektion er veldokumenteret. Mekanistisk kan det derfor tænkes at virke på SIV.
SIV er en tæt beslægtet lentivirus med et bevaret integraseenzym. Præklinisk litteratur beskriver aktivitet og resistensprofiler for integrasehæmmere i SIVmac- og SHIV-modeller i makakaber. Evidensen er dog indirekte og præklinisk. SIV-infektion er en sygdom hos ikke-humane primater og har ingen human klinisk indikation. Dens værdi ligger i at være translationel model for HIV, som allerede er den godkendte indikation. Forudsigelsen tilføjer derfor ingen reel ny repurposing-mulighed.
De øvrige forudsigelser i dataene er svagere:
- Felint erhvervet immundefektsyndrom (FIV): Der er et mekanistisk rationale på klasseniveau, men ingen forsøg eller litteratur. FIV-integrase afviger mere fra HIV-1-integrase end SIV-integrase, så følsomheden over for raltegravir er usikker. Det er en veterinær tilstand (evidensniveau L5).
- Neurodevelopmental lidelse med ataksisk gang, manglende tale og nedsat kortikal hvid substans: Der er ikke identificeret nogen plausibel mekanistisk sammenhæng. Den høje score skyldes sandsynligvis en grafbaseret artefakt (evidensniveau L5).
Evidens fra kliniske forsøg
Der er på nuværende tidspunkt ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
Alle fundne studier er prækliniske (makak-, in vitro- eller resistensmodeller). Der er ingen randomiserede kontrollerede studier. Et udvalg:
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 20233398 | 2010 | Præklinisk (in vitro/makak) | Retrovirology | Behandlingsregime med to nukleosid-/nukleotidanaloger og raltegravir etableret i SIVmac251-inficerede aber som model for simian AIDS |
| 22737073 | 2012 | Præklinisk (makak) | PLoS Pathogens | Kraftigt intensiveret ART gav langvarig virussuppression og begrænsning af virusreservoiret i SIVmac251-inficerede makakker |
| 29643246 | 2018 | Præklinisk (makak) | Journal of Virology | Dynamik af 2-LTR-cirkler i SIV-inficerede makakker behandlet med integrasehæmmer, med og uden CD8+-celler |
| 29466356 | 2018 | Præklinisk (makak, resistens) | PLoS ONE | Resistensmutationer opstod hos SIV-inficerede makakker på ikke-suppressiv ART med raltegravir-intensivering |
| 24622515 | 2014 | Præklinisk (makak) | Science Translational Medicine | Topiske integrasehæmmere beskyttede makakker mod vaginal SHIV-infektion efter eksponering |
| 34903055 | 2021 | Præklinisk (makak) | mBio | Lentivirusinfektion persisterer i hjernen trods effektiv ART |
| 26378179 | 2015 | Præklinisk (in vitro) | Journal of Virology | Resistensprofiler for integrasehæmmere i SIVmac239 |
| 24920794 | 2014 | Præklinisk (in vitro) | Journal of Virology | HIV-integraseresistensmutationer indsat i SIVmac239 og effekt på følsomhed over for integrasehæmmere |
| 25583721 | 2015 | Præklinisk (in vitro) | Antimicrobial Agents and Chemotherapy | Abe-tropisk HIV som model til studier af resistens mod integrasehæmmere |
| 32166319 | 2020 | Præklinisk (in vitro, bivirkninger) | Clinical Infectious Diseases | Dolutegravir og raltegravir udviste pro-adipogene og profibrotiske effekter og inducerede insulinresistens i human/simian fedtvæv |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104151507 | Isentress (Merck Sharp & Dohme B.V.) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer (fra videngrafen, ikke fra produktresuméet): myopati, muskelsygdom, skeletmuskelsygdom, familiær periodisk paralyse, rabdomyolyse og nodulær fasciitis.
- Lægemiddelinteraktioner: 45 interaktioner er identificeret. Blandt de vigtigste:
- Alvorlige (Major): zinksulfat, zinkacetat, aluminiumhydroxid og calciumcarbonat (formentlig via chelatdannelse med flerværdige kationer).
- Moderate: magnesiumoxid, magnesiumsulfat, magnesiumchlorid og orlistat.
- Milde (Minor): bl.a. famotidin, ranitidin, cimetidin, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol, rabeprazol, pioglitazon og dexamethason.
Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Evidensen for SIV-infektion er udelukkende præklinisk og indirekte (L4), og SIV er en dyresygdom uden human klinisk indikation. Forudsigelsen tilfører derfor ikke en ny repurposing-mulighed ud over den allerede godkendte HIV-indikation. De to øvrige forudsigelser (FIV og den neuroudviklingsmæssige lidelse) er uden støtte (L5).
For at komme videre kræves:
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Produktresumé for Isentress fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler og kontraindikationer samt godkendt indikationstekst
- Afklaring af, om en veterinær eller translationel anvendelse overhovedet er relevant, eller om der bør vælges andre kandidatindikationer med human relevans
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.