Ponatinib
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 2 stk. |
Indholdsfortegnelse
Ponatinib: Fra kronisk myeloid leukæmi til gingival fibromatose
Resumé
Ponatinib er en tyrosinkinasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på gingival fibromatose (score 99,0 %), men der er ingen kliniske forsøg og ingen publikationer til at understøtte forudsigelsen. Den næstrangerende forudsigelse, liposarkom, understøttes kun af 1 præklinisk publikation.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi (godkendt indikationstekst er ikke angivet i de indsamlede data for den danske autorisation) |
| Forudsagt ny indikation | Gingival fibromatose |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,04 % |
| Evidensniveau | L5 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om lægemidlets virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Ponatinib er en multi-målrettet tyrosinkinasehæmmer, som generelt kendes for at hæmme bl.a. BCR-ABL, FGFR, PDGFR, VEGFR, SRC og KIT. Dens effekt ved BCR-ABL1-positiv kronisk myeloid leukæmi er veletableret.
Et muligt, men spekulativt link til gingival fibromatose kunne gå via kinasedrevet fibroblastproliferation og fibrosesignalering (f.eks. PDGFR). Dette understøttes ikke af de indsamlede data. Der er ingen påvist mekanistisk sammenhæng mellem leukæmi og gingival fibromatose, og scoren er udelukkende en modelforudsigelse.
Gingival fibromatose er en sjælden og oftest godartet tilstand. Ponatinibs risikoprofil (arterielle okklusive hændelser, venøs tromboemboli, hjertesvigt, levertoksicitet) vil derfor være uigunstig uden stærk understøttende evidens.
Andenrangerende forudsigelse – liposarkom (score 99,0 %, evidensniveau L4): En enkelt præklinisk publikation fra 2017 har kortlagt kinaser i liposarkom via RNAi og lægemiddelscreening og identificeret mulige angrebspunkter for kinasehæmmere. De indsamlede data bekræfter ikke, at ponatinib specifikt er testet. Forudsigelsen er derfor et forskningsspørgsmål, ikke klinisk evidens.
Klinisk evidens
Der er på nuværende tidspunkt ingen relaterede kliniske forsøg registreret for gingival fibromatose (heller ikke for liposarkom).
Litteraturevidens
For gingival fibromatose er der på nuværende tidspunkt ingen relateret litteratur. For den alternative forudsigelse liposarkom:
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 29132397 | 2017 | Præklinisk (RNAi og lægemiddelscreening) | Journal of Hematology & Oncology | Kinaseprofilering af liposarkomer identificerede mulige lægemiddelrettede kinasemål; specifik effekt af ponatinib er ikke bekræftet |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105165512 | Iclusig (Incyte Biosciences Distribution) | Filmovertrukne tabletter | Ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer) |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresuméet (SPC) for advarsler og forsigtighedsregler |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SPC) for advarsler og forsigtighedsregler |
| Overvågningsparametre | Se produktresuméet (SPC) for advarsler og forsigtighedsregler |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytostatika/antineoplastiske lægemidler; se SPC |
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 580 mulige interaktioner. Blandt de udvalgte interaktioner er følgende de vigtigste:
- Alvorlig (Major): acetylsalicylsyre, clarithromycin
- Moderat: loperamid, aprepitant, dexamethason, naldemedin, naltrexon, metronidazol, miconazol
- Mindre (Minor): bl.a. famotidin, ranitidin, cimetidin, nizatidin, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dexlansoprazol, magnesiumoxid, naloxegol
Der er ikke data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Forudsigelsen for gingival fibromatose er alene baseret på en modelscore uden kliniske forsøg, litteratur eller påvist mekanistisk link. Ponatinibs betydelige kardiovaskulære og hepatiske risici står ikke mål med en sjælden, oftest godartet tilstand. Liposarkom (L4) kan betragtes som et forskningsspørgsmål.
For at komme videre kræves:
- Data om virkningsmekanisme (MOA), f.eks. fra DrugBank
- Advarsler og kontraindikationer fra det danske produktresumé (SPC), da disse mangler og blokerer sikkerhedsscreening
- Præklinisk dokumentation for, at ponatinib hæmmer relevante mål i gingivale fibroblaster
- Gennemgang af fuldtekst af PMID 29132397 for at afklare, om ponatinib indgik, samt præklinisk validering i liposarkommodeller
- Vurdering af risk-benefit og passende populationer før eventuelle kliniske studier
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.