Pirfenidone
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Pirfenidon: Fra idiopatisk lungefibrose til fibroblastisk neoplasi
Resumé
Pirfenidon er et antifibrotisk lægemiddel, som oprindeligt anvendes til behandling af idiopatisk lungefibrose og andre idiopatiske interstitielle pneumonier. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved ekstrakutant mastocytom (højeste modelscore). Denne forudsigelse har dog hverken kliniske forsøg eller publikationer bag sig. Den bedst understøttede forudsigelse blandt de ti højest rangerede er fibroblastisk neoplasi, med 0 kliniske forsøg og 6 publikationer (primært laboratoriestudier og case reports). Rapporten fokuserer derfor på denne indikation.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Idiopatisk lungefibrose (godkendelsesteksten i dansk registrering er ikke tilgængelig; indikationen stammer fra TxGNN-vidensgrafen) |
| Forudsagt ny indikation | Fibroblastisk neoplasi (rang 9; højest scorende forudsigelse er ekstrakutant mastocytom) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,23 % (fibroblastisk neoplasi); 99,71 % (ekstrakutant mastocytom) |
| Evidensniveau | L4 (fibroblastisk neoplasi); L5 for de øvrige ni forudsigelser |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (fibroblastisk neoplasi: forskningsspørgsmål, ikke klar til klinisk anvendelse) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke detaljerede data om pirfenidons virkningsmekanisme i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra den tilgængelige litteratur hæmmer pirfenidon TGF-β1-medieret aktivitet og kan påvirke PDGF-signalering, hvilket reducerer fibroblastproliferation og kollagensyntese. Dette er grundlaget for effekten ved idiopatisk lungefibrose.
Fibroblastiske neoplasier er karakteriseret ved fibroblastproliferation, og der er derfor en teoretisk mekanistisk forbindelse. Laboratoriestudier viser, at pirfenidon dæmper TGF-β1-signalering (både SMAD og non-SMAD) i fibroblaster fra Dupuytrens kontraktur, en godartet fibroproliferativ lidelse. Der er også en lille pilotundersøgelse i desmoidtumorer ved familiær adenomatøs polypose.
Der er dog betydelig usikkerhed. Evidensen stammer fra godartede tilstande og cellestudier, ikke fra maligne tumorer. To case reports peger desuden i modsat retning (se under sikkerhed). Forudsigelserne for de øvrige ni sygdomme (bl.a. mastocytose, dermatofibrosarcoma protuberans, fibrosarkomer og familiær Middelhavsfeber) er udelukkende modelbaserede, og for flere findes der allerede veletablerede behandlinger (f.eks. imatinib og colchicin).
Evidens fra kliniske forsøg
Der er på nuværende tidspunkt ingen relaterede kliniske forsøg registreret for nogen af de ti forudsagte indikationer.
Litteraturevidens (fibroblastisk neoplasi)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 12907346 | 2003 | Klinisk pilotstudie | Am J Gastroenterol | Pilotprojekt med pirfenidon mod desmoidtumorer ved familiær adenomatøs polypose; pirfenidon beskrives som ikke-cytotoksisk antifibrotikum, der hæmmer TGF-β1, PDGF, EGF og FGF |
| 27835939 | 2016 | In vitro | BMC Musculoskelet Disord | Pirfenidon hæmmer TGF-β1-medieret aktivitet i fibroblaster fra Dupuytrens sygdom |
| 30927912 | 2019 | In vitro, mekanistisk | BMC Musculoskelet Disord | Effekt på TGF-β1-stimulerede non-SMAD-signalveje i fibroblaster fra Dupuytrens sygdom |
| 35129055 | 2022 | Præklinisk | Pharm Dev Technol | Pirfenidon undersøgt som injicerbart antifibrotikum mod Dupuytrens sygdom |
| 29702057 | 2018 | Case report | Perm J | Udifferentieret pleomorft sarkom efter brug af pirfenidon |
| 32572469 | 2020 | Case report | Rheumatology (Oxford) | Multiple eruptive dermatofibromer forværret af mycophenolatmofetil og pirfenidon ved systemisk sklerose |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105787416 | Esbriet (Roche Registration GmbH) | Filmovertrukne tabletter (oral) | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Rapporterede sikkerhedssignaler i litteraturen: Der er beskrevet et tilfælde af udifferentieret pleomorft sarkom efter pirfenidonbehandling og et tilfælde af multiple eruptive dermatofibromer, som blev forværret af pirfenidon sammen med mycophenolatmofetil. Kausalitet er ikke påvist, men signalerne er relevante for en indikation inden for tumorer.
- Lægemiddelinteraktioner: 137 interaktioner er registreret. Blandt de angivne er alle af moderat sværhedsgrad, bl.a. bupropion, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, cimetidin, eliglustat, naltrexon, miconazol, disulfiram, ticlopidin, deferasirox og ivacaftor.
For øvrige advarsler og kontraindikationer henvises til den godkendte produktresumé (SmPC), da disse data ikke var tilgængelige.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Alle ti forudsigelser er primært modelbaserede. Kun fibroblastisk neoplasi har indirekte evidens (L4), men den består af laboratoriestudier, case reports og én lille pilotundersøgelse, uden kontrollerede kliniske data. Case reports om sarkom og dermatofibromer udgør desuden et potentielt sikkerhedssignal.
For at komme videre kræves:
- Produktresumé med advarsler og kontraindikationer fra Lægemiddelstyrelsen (manglende data, blokerende for sikkerhedsscreening)
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (f.eks. fra DrugBank)
- Præklinisk validering i relevante tumormodeller (fibroblastiske sarkomer, desmoidtumorer)
- Systematisk gennemgang af sikkerhedssignaler vedrørende tumorudvikling
- Vurdering af merværdi i forhold til eksisterende standardbehandling (f.eks. imatinib ved dermatofibrosarcoma protuberans, colchicin ved familiær Middelhavsfeber)
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.