Perflutren
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Perflutren: Fra ultralydskontraststof til myokardieiskæmi
Sammenfatning i én sætning
Perflutren er et ultralydskontraststof (mikrobobler med lipidskal og perfluorpropan), der anvendes til at forbedre ultralydsbilleder af hjertet. Det højest scorende forslag fra TxGNN-modellen er akut intermitterende porfyri, men det er udelukkende en beregnet forudsigelse uden understøttende studier. Det eneste forslag med nogen form for klinisk aktivitet er myokardieiskæmi (6 kliniske forsøg og 10 publikationer), men næsten al evidens vedrører diagnostisk og ikke terapeutisk brug.
I denne rapport vurderes den første forudsigelse (akut intermitterende porfyri) og det bedst understøttede forslag (myokardieiskæmi) hver for sig.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data (indikationsteksten for godkendelsen er tom). Anvendes som ultralydskontraststof til ekkokardiografi. |
| Forudsagt ny indikation (rang 1) | Akut intermitterende porfyri |
| TxGNN-score (rang 1) | 97,5 % |
| Evidensniveau (rang 1) | L5 |
| Alternativ forudsigelse med mest evidens | Myokardieiskæmi (TxGNN-score 96,3 %, evidensniveau L4) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (for akut intermitterende porfyri); myokardieiskæmi kan alene betragtes som et forskningsspørgsmål |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig (eller ikke)?
Data om perflutrens virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i det materiale, der er indsamlet til denne rapport. Perflutren er kendt som et ultralydskontraststof bestående af lipidindkapslede perfluorpropan-mikrobobler. Det er ikke et lægemiddel med en farmakologisk receptor- eller enzymvirkning.
Akut intermitterende porfyri: Der er ingen identificeret mekanistisk sammenhæng. Perflutren har ingen kendt effekt på hæmbiosyntese eller porfyrinmetabolisme. Den høje score (0,975) er en ren beregningsmæssig forudsigelse uden forsøg eller litteratur. Forudsigelsen bør derfor ikke tillægges klinisk vægt.
Myokardieiskæmi: Perflutren bruges allerede diagnostisk i myokardiekontrastekkokardiografi til vurdering af perfusion og vægbevægelse. Det er ikke terapeutisk brug og dermed ikke egentlig lægemiddelrepositionering. Der findes en mulig terapeutisk vinkel: Ultralydsmedieret kavitation af mikrobobler kan forbedre mikrovaskulært flow efter STEMI (lille undersøgelse), og prækliniske musestudier tyder på, at ultralydsstyret genafgivelse kan fremkalde angiogenese. Evidensen er indirekte og viser ikke terapeutisk effekt af perflutren.
De øvrige forudsigelser (nefrogent syndrom med uhensigtsmæssig antidiurese, multiresistent tuberkulose, citrullinæmi type I) mangler ligeledes enhver mekanistisk begrundelse og evidens.
Klinisk forsøgsevidens
Ingen kliniske forsøg er registreret for akut intermitterende porfyri. Nedenfor ses forsøg for myokardieiskæmi:
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02170103 | Ikke angivet (N/A) | Afsluttet | 50 | Diagnostisk ultralyd med mikrobobler til at genoprette mikrovaskulær genopretning efter akut STEMI; tættest på en terapeutisk hypotese |
| NCT01122069 | Ikke angivet (N/A) | Afsluttet | 110 | Kontrastekkokardiografi til vurdering af myokardieperfusion ved NSTEMI |
| NCT00162370 | Fase 4 | Afsluttet | 400 | Stressekkokardiografi som screening hos menopausale kvinder med risiko for koronarsygdom |
| NCT05416385 | Ikke angivet (N/A) | Rekrutterer | 1500 | Karotis stress-ekko og intraplak-neovaskularisering til risikostratificering |
| NCT01021865 | Ikke angivet (N/A) | Afsluttet | 33 | Hyperglykæmis og GLP-1’s effekt på myokardieperfusion målt med kontrastekkokardiografi |
| NCT03212326 | Ikke angivet (N/A) | Afsluttet | 24 | Kontrastforstærket intrakardial ekkokardiografi til lokalisering af myokardiearr ved VT-ablation |
Ingen af forsøgene er terapeutiske fase 2/3-randomiserede forsøg med perflutren som behandling.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 27230046 | 2016 | Klinisk studie | J Am Coll Cardiol | Diagnostiske ultralydimpulser forbedrer mikrovaskulært flow hos STEMI-patienter, der får intravenøse mikrobobler |
| 18635517 | 2008 | Kohorte (sikkerhed) | Eur J Echocardiogr | Sikkerhed ved kontrastekkokardiografi inden for 24 timer efter akut myokardieinfarkt |
| 26242615 | 2015 | Farmakovigilansanalyse | Drug Safety | Disproportionalitetsanalyse af FAERS for perflutren; boxed warning på baggrund af alvorlige kardiopulmonale hændelser |
| 18436124 | 2008 | Retrospektiv kohorte | J Am Coll Cardiol | Akut dødelighed hos 18.671 indlagte patienter med og uden ultralydskontrast |
| 18154971 | 2007 | Leder/review | J Am Coll Cardiol | Debat om FDA’s boxed warning for perflutren-baserede kontraststoffer |
| 19608138 | 2009 | Prækliniske (mus) | JACC Cardiovasc Imaging | Ultralydsstyret mikrobobledestruktion kan levere angiogene gener og forbedre perfusion efter myokardieinfarkt |
| 12943867 | 2003 | Sammenlignende diagnostisk studie | Am J Cardiol | Myokardiekontrastekko vs. lavdosis dobutaminekko til at forudsige funktionel restitution efter AMI |
| 21564278 | 2011 | Diagnostisk billeddannelse | Echocardiography | Perflutren forbedrer afgrænsning af endokardie- og epikardiegrænser |
| 23432576 | 2013 | Case report | Echocardiography | Nyopstået krampeanfald efter perflutren-injektion under dobutaminstressekko |
| 17526605 | 2007 | Billedmetodestudie | J Ultrasound Med | Parametrisk detektion af perfusionsdefekter i dæmpede kontrastekkobilleder |
Der er ingen litteratur for de øvrige forudsagte indikationer.
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103779305 | Luminity (Lantheus EU Limited) | Dispersion | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Interaktioner med andre lægemidler: Der er registreret 100 mulige interaktioner (kilde: DDInter). De vigtigste er:
- Alvorlige (Major): dolasetron, cisaprid
- Moderate: bl.a. loperamid, bisacodyl, clarithromycin, levofloxacin, ondansetron, palonosetron, granisetron, picosulfat, lactulose, lactitol, polyethylenglycol, natriumsulfat, magnesiumcitrat, magnesiumhydroxid, glycerin, ricinusolie og mineralolie
- Mindre (Minor): metronidazol
Sikkerhedssignaler fra litteraturen: Perflutren har en boxed warning (USA) på baggrund af indberetninger om alvorlige kardiopulmonale hændelser, og der er beskrevet et enkelt tilfælde af nyopstået krampeanfald. Større observationelle studier er refereret ovenfor.
Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse:
- Den højest scorende forudsigelse (akut intermitterende porfyri) og de øvrige rent beregnede forudsigelser mangler både mekanistisk begrundelse og enhver klinisk eller litterær støtte (evidensniveau L5).
- For myokardieiskæmi er evidensen (L4) hovedsageligt diagnostisk, hvilket ikke er egentlig repositionering. Den terapeutiske hypotese (mikrobobler plus ultralyd) er kun belyst i små studier og et musestudie og kan højst betragtes som et forskningsspørgsmål.
For at komme videre kræves:
- Data om virkningsmekanisme og oplysninger om den godkendte indikation og produktresumé (advarsler/kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen
- Hvis myokardieiskæmi forfølges: kontrollerede terapeutiske forsøg (fase 2) af mikrobobler kombineret med ultralyd, med fokus på sikkerhed hos patienter med akut koronart syndrom, hvor der er boxed warning
- Vurdering af administrationsvej og anvendelighed, som endnu ikke er afklaret
- For de øvrige forudsigelser: ingen yderligere handling anbefales, medmindre en plausibel biologisk mekanisme kan påvises
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.