Pemetrexed
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Pemetrexed: Fra lungekræft og pleural mesoteliom til malignt peritonealt mesoteliom
Resumé
Pemetrexed er et antifolat-kemoterapeutikum, der oprindeligt anvendes til ikke-småcellet lungekræft og malignt pleuralt mesoteliom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være effektivt ved malignt peritonealt mesoteliom (score 99,99 %). Forudsigelsen understøttes af 7 kliniske forsøg og 20 publikationer, hvoraf hovedparten er fase 2-studier, reviews og retrospektive serier.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke-småcellet lungekræft, lungekræft, malignt pleuralt mesoteliom og malignt mesoteliom (fra videngrafen; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Malignt peritonealt mesoteliom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,99 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger i de sammenstillede data ingen detaljerede oplysninger om virkningsmekanismen. Pemetrexed er kendt som et multitargeteret antifolat, der hæmmer thymidylatsyntase og andre folatafhængige enzymer, hvilket hæmmer DNA-syntesen i hurtigt delende tumorceller. Denne beskrivelse stammer fra den mekanistiske vurdering i de sammenstillede data og ikke fra et registreret MOA-felt.
Peritonealt mesoteliom deler histologi og biologi med den pleurale form, som pemetrexed i kombination med platin allerede er standardbehandling for. Sygdommen er meget sjælden, og derfor er kliniske data begrænsede. Retningslinjer anbefaler typisk, at systemisk behandling ekstrapoleres fra pleurale studier. Man bør ikke direkte overføre overlevelsesdata fra pleural sygdom.
Bemærk, at lægemidlet allerede er dækket af den oprindelige indikation “malignt mesoteliom”, så der er i vid udstrækning tale om en udvidelse inden for kendt brug snarere end ægte repurposing.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00061477 | Fase 2 | Afsluttet | 48 | Pemetrexed + gemcitabin som førstelinje ved pleuralt eller peritonealt mesoteliom; sikkerhed og effekt |
| NCT05001880 | Fase 2 | Rekrutterer | 66 | Randomiseret: carboplatin, pemetrexed og bevacizumab med eller uden atezolizumab ved peritonealt mesoteliom |
| NCT03875144 | Fase 2 | Suspenderet | 66 | MESOTIP: PIPAC plus systemisk cisplatin/pemetrexed versus systemisk kemoterapi alene |
| NCT06543069 | Fase 2 | Rekrutterer | 28 | Enkeltarmet: sintilimab og bevacizumab med pemetrexed og cisplatin |
| NCT06057935 | Fase 2 | Rekrutterer | 64 | ICARuS II: intraperitoneal versus intravenøs kemoterapi efter cytoreduktiv kirurgi og HIPEC (pemetrexeds rolle er uklar) |
| NCT00402766 | Fase 1 | Afsluttet | 19 | Cisplatin, pemetrexed og imatinib ved metastatisk malignt mesoteliom; sikkerhedsdata |
| NCT02535312 | Fase 1/2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 30 | TRC102 med cisplatin og pemetrexed ved avancerede solide tumorer; indirekte relevans |
Der er ingen fase 3-forsøg specifikt ved peritonealt mesoteliom.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 31287877 | 2019 | Retrospektivt studie | Jpn J Clin Oncol | Pemetrexed + cisplatin som førstelinje ved avanceret peritonealt mesoteliom |
| 41133016 | 2025 | Retrospektivt studie | Clin Med Insights Oncol | Sammenligning af pemetrexed-platin og gemcitabin-platin som førstelinje |
| 28594258 | 2017 | Retrospektivt studie | Expert Rev Anticancer Ther | Effekt af pemetrexed + cisplatin som førstelinje |
| 21528659 | 2011 | Enkeltcenter-erfaring | Tumori | Effekt og sikkerhed af pemetrexed-cisplatin hos kemo-naive patienter |
| 38806763 | 2024 | Multicenterstudie | Ann Surg Oncol | Behandlingsstrategier og udfald ved peritonealt mesoteliom |
| 39413826 | 2024 | Oversigt | J Natl Compr Canc Netw | Systemiske muligheder; anbefalinger ekstrapoleret fra pleurale studier |
| 36765620 | 2023 | Review | Cancers | Diagnostisk og terapeutisk forløb; CRS + HIPEC giver median OS 34–92 måneder |
| 35407498 | 2022 | Review | J Clin Med | Behandling af malignt peritonealt mesoteliom |
| 30450291 | 2018 | Review | Transl Lung Cancer Res | Oversigt over sjælden sygdom med dårlig prognose |
| 33257382 | 2020 | Case report | BMJ Case Rep | Nivolumab ved peritonealt mesoteliom |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnr. | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105579315 | Armisarte (Actavis Group PTC ehf.) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk (antifolat) |
| Risiko for myelosuppression | Høj til moderat; videngrafen angiver neutropeni, trombocytopeni, agranulocytose og anæmi som kontraindikationsrelaterede tilstande |
| Emetogenicitet | Lav til moderat (generel klassifikation for lægemiddelklassen) |
| Monitorering | Fuldt blodbillede med differentialtælling, nyrefunktion (kreatininclearance), leverfunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytostatika |
Se i øvrigt produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler.
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer/risikotilstande (fra videngrafen, ikke fra produkttekst): nyresygdom, nedsat nyrefunktion, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi (herunder makrocytær anæmi) og pyouretér.
- Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret. De første 20 er alle af moderat sværhedsgrad, bl.a. famotidin, ranitidin, cimetidin, metformin, amoxicillin, acetylsalicylsyre, mesalazin, balsalazid, olsalazin, vancomycin, kanamycin, neomycin, levofloxacin, polymyxin B, sapropterin og flere amphotericin B-formuleringer. Mange af disse er nefrotoksiske eller påvirker renal udskillelse. Det understreges i de sammenstillede data, at NSAID-brug kræver forsigtighed.
- Foranstaltninger: supplering med folinsyre og vitamin B12 samt monitorering af nyrefunktion.
Officielle advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke indgået i de sammenstillede data. Se det godkendte SmPC for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Pemetrexed-platin er en etableret behandling ved pleuralt mesoteliom (fase 3), og flere fase 2-studier samt retrospektive serier understøtter brug ved peritonealt mesoteliom. Evidensen specifikt for peritoneal sygdom er dog begrænset til små fase 2-studier og observationelle data (L2).
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af SmPC for Armisarte med officielle advarsler, kontraindikationer og godkendt indikation
- Resultater fra de igangværende randomiserede fase 2-forsøg (NCT05001880, NCT06057935, NCT03875144)
- Overvejelse af cytoreduktiv kirurgi med HIPEC hos egnede patienter
- Klar monitoreringsplan for nyrefunktion, blodbillede og vitaminsupplering
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
Øvrige forudsagte indikationer (kort)
- Pleuralt mesoteliom (L1, Proceed with Guardrails): dækket af den oprindelige indikation og understøttet af fase 3-studier (bl.a. Vogelzang 2003, MAPS, CheckMate 743 som sammenligning). Moderne førstelinje kan omfatte immunterapikombinationer med pemetrexed-platin som kemoterapirygrad eller komparator.
- Pleuralt epiteloidt mesoteliom (L1, Proceed with Guardrails): den histologiske undertype, der er mest følsom for antifolat og platin.
- Pleuralt sarkomatoidt mesoteliom (L2, Proceed with Guardrails): forventet mindre gavn, og immunterapi foretrækkes generelt.
- Pleuralt adenomatoidt tumor (L5, Hold): kun modelbaseret forudsigelse, sandsynligvis en artefakt i videngrafen; godartet tilstand, der normalt behandles kirurgisk, uden klinisk rationale for cytotoksisk behandling.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.