Pegaspargase
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Pegaspargase: Fra akut lymfoblastær leukæmi til prækursor-lymfoblastært lymfom/leukæmi
Resumé i én sætning
Pegaspargase er en pegyleret form af enzymet L-asparaginase og bruges oprindeligt til behandling af akut lymfoblastær leukæmi (ALL). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være virksomt ved prækursor-lymfoblastært lymfom/leukæmi. Forudsigelsen understøttes af 40 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport. Der er dog tale om en sygdom inden for samme spektrum som den eksisterende indikation, så det er i praksis en on-label-anvendelse og ikke egentlig repurposing.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Akut lymfoblastær leukæmi (ALL). Den danske godkendelsestekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data, så indikationen er hentet fra videnskabsgrafen |
| Forudsagt ny indikation | Prækursor-lymfoblastært lymfom/leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,96 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Pegaspargase nedbryder aminosyren asparagin til asparaginsyre og ammoniak og sænker dermed koncentrationen af asparagin i blodet. Lymfoblaster har lav ekspression af asparaginsyntetase og er derfor afhængige af asparagin udefra. Når det fjernes, standses proteinsyntesen, og cellerne dør. Den pegylerede form har længere halveringstid og lavere immunogenicitet end nativ asparaginase. Oplysninger om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank var ikke tilgængelige i de indsamlede data, men mekanismen er velbeskrevet i litteraturen.
Prækursor-lymfoblastært lymfom og leukæmi er i det væsentlige samme sygdomsspektrum som den godkendte ALL-indikation. Lymfoblastært lymfom behandles typisk med ALL-baserede regimer, bl.a. modificerede BFM-protokoller, hvor pegaspargase indgår. Forudsigelsen er derfor biologisk og klinisk velbegrundet.
Modellen forudsiger også mere fjerntliggende sygdomme (kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfatisk lymfom og follikulært lymfom) med scorer på 99,9 %. Disse bygger udelukkende på netværksnærhed mellem lymfoide kræftformer. De har modne B-celler med anden biologi, ingen kendt asparaginafhængighed og ingen kliniske forsøg eller litteratur. De vurderes som Hold (evidensniveau L5) og behandles ikke videre i denne rapport.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er 40 registrerede forsøg. Nedenfor er de 10 mest relevante, udvalgt efter den relevansvurdering, der indgår i de indsamlede data.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00967057 | Fase 3 | Afsluttet | 470 | Internationalt forsøg (ALLR3) ved recidiverende/refraktær ALL; pegaspargase indgår i grundregimet |
| NCT00103285 | Fase 3 | Afsluttet | 5.377 | Standardrisiko B-prækursor-ALL med asparaginasebaseret multikemoterapi; effekten af det enkelte lægemiddel er ikke isoleret |
| NCT02003222 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 488 | Blinatumomab tillagt kemoterapi ved nydiagnosticeret B-ALL; kemoterapien indeholder pegaspargase |
| NCT00905034 | Fase 2 | Afsluttet | 37 | MOAD-regimet (methotrexat, vincristin, pegyleret asparaginase, dexamethason) ved recidiverende ALL |
| NCT00890656 | Fase 2 | Afsluttet | 90 | Augmenteret hyper-CVAD ved recidiverende ALL; asparaginaserelateret intensivering sandsynlig |
| NCT05602194 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 440 | Levocarnitin til forebyggelse af asparaginaseassocieret levertoksicitet hos unge voksne; handler om sikkerhed, ikke effekt |
| NCT01403415 | Fase 1 | Afsluttet | 13 | Temsirolimus tillagt intensiv reinduktion (inkl. pegaspargase) hos børn med recidiverende ALL/non-Hodgkin-lymfom |
| NCT01005914 | Fase 2 | Afsluttet tidligt | 11 | PEG-asparaginase tillagt hyper-CVAD ved nydiagnosticeret ALL hos voksne |
| NCT03643276 | Fase 3 | Rekrutterer | 5.000 | AIEOP-BFM ALL 2017, internationalt behandlingsprotokol til børn og unge med ALL |
| NCT03914625 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 6.720 | Blinatumomab med kemoterapi (inkl. pegaspargase) ved standardrisiko B-ALL og lokaliseret B-lymfoblastært lymfom |
Samlet er der flere afsluttede fase 3-forsøg, hvor pegaspargase indgår som en del af regimet. Forsøgene vurderer dog regimer og ikke pegaspargase isoleret.
Evidens fra litteraturen
Nedenfor er 10 af de mest relevante publikationer.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 35271306 | 2022 | RCT (fase 3) | J Clin Oncol | COG AALL1231: bortezomib ved nydiagnosticeret T-ALL og T-lymfoblastært lymfom |
| 32813610 | 2020 | RCT (fase 3) | J Clin Oncol | COG AALL0434: nelarabin ved nydiagnosticeret T-ALL |
| 27114587 | 2016 | RCT | J Clin Oncol | Dexamethason og højdosis methotrexat forbedrer udfaldet ved højrisiko B-ALL (AALL0232) |
| 37276451 | 2023 | Kohorte | Blood Adv | GIMEMA LAL1913: pegaspargase i risikoorienteret program til voksne med ALL, med dosisreduktion over 55 år |
| 31030380 | 2019 | Oversigtsartikel | Drugs | Gennemgang af pegaspargase (Oncaspar) ved ALL hos børn og voksne |
| 40109190 | 2025 | Oversigtsartikel (ekspertkonsensus) | Haematologica | Genkendelse, forebyggelse og håndtering af bivirkninger ved asparaginase/pegaspargase hos voksne |
| 34228505 | 2021 | Klinisk studie | J Clin Oncol | DFCI 11-001: effekt og toksicitet af pegaspargase versus calaspargase pegol hos børn |
| 40858769 | 2025 | Kohorte | Ann Hematol | Tolerabilitet af pegaspargase hos patienter på 55 år eller derover (LAL1913) |
| 33907490 | 2021 | Oversigtsartikel | Blood Lymphat Cancer | Klinisk nytte af pegaspargase hos børn, unge og unge voksne med ALL |
| 31571395 | 2020 | Kohorte | Pediatr Blood Cancer | Desensibilisering over for pegaspargase hos børn med ALL og lymfoblastært lymfom |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105480214 | Oncaspar (Les Laboratoires Servier) | Injektions-/infusionsvæske, opløsning | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Enzymbaseret antineoplastisk middel (asparaginase). Virker ved depletion af asparagin og ikke som klassisk DNA-skadende cytostatikum |
| Myelosuppressionsrisiko | Generelt lav som monoterapi; litteraturen beskriver asparaginase som lidet knoglemarvshæmmende. Kombinationsregimer kan dog være myelosuppressive |
| Emetogenicitetsklassifikation | Lav |
| Monitoreringspunkter | Leverfunktion, bugspytkirtelenzymer, triglycerider, blodsukker, koagulationsparametre og asparaginaseaktivitet, hvor det er muligt |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler. Se produktresuméet (SmPC) for detaljer |
Oplysningerne om myelosuppression, emetogenicitet og håndtering bygger på almen faglig viden og ikke på toksicitetsdata fra de indsamlede data. Se produktresuméet (SmPC) for bekræftelse.
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Bivirkninger beskrevet i litteraturen:
- Overfølsomhedsreaktioner (desensibiliseringsprotokoller findes)
- Pancreatitis
- Levertoksicitet
- Trombose
- Hypertriglyceridæmi
- Hyperglykæmi i induktionsfasen
- Større risiko for toksicitet hos patienter på 55 år eller derover
Lægemiddelinteraktioner: Der er registreret 100 mulige interaktioner. De 20 viste er alle klassificeret som moderate. Blandt de vigtigste er:
- Glukokortikoider: hydrocortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon, budesonid
- Antidiabetika: metformin, acarbose, alogliptin, albiglutid, canagliflozin, dapagliflozin, saxagliptin, dulaglutid, chlorpropamid
- Antibiotika: doxycyclin, tetracyclin, clarithromycin
- Øvrige: bupropion, acetylsalicylsyre, chenodeoxycholsyre
Interaktioner med antidiabetika er især relevante på grund af risikoen for hyperglykæmi under behandling.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Prækursor-lymfoblastært lymfom/leukæmi ligger inden for samme sygdomsspektrum som den godkendte ALL-indikation. Der foreligger flere afsluttede fase 3-forsøg med pegaspargase i regimerne, og mekanismen er velbegrundet. Sikkerhedsprofilen kræver dog tæt overvågning, og sikkerhedsdata fra produktresuméet mangler i de indsamlede data.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af det danske produktresumé (advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst), da dette er en blokerende datamangel
- Fastlæggelse af mekanismedata (MOA) fra DrugBank
- Monitoreringsplan for asparaginaseassocieret toksicitet (lever, bugspytkirtel, trombose, triglycerider, overfølsomhed), med særlig opmærksomhed på patienter på 55 år eller derover
- Bekræftelse af, at den godkendte danske indikation dækker lymfoblastært lymfom, eller afklaring af behovet for en indikationsudvidelse
- Evaluering af interaktioner med glukokortikoider og antidiabetika
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.