Pazopanib

Evidensniveau: L5

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Pazopanib
Pazopanib: Fra nyrecellekarcinom og sarkom til liposarkom

## Farmaceutens vurderingsrapport

Pazopanib: Fra nyrecellekarcinom og sarkom til liposarkom

Resumé

Pazopanib er en tyrosinkinasehæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af nyrecellekarcinom og bløddelssarkom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet også kan være virksomt ved liposarkom (score 99,59 %), og der foreligger 6 kliniske forsøg (heraf 2 specifikt i liposarkom) og 20 publikationer på området. Det er den forudsigelse med den stærkeste evidens blandt de forudsagte indikationer i de data, der er sammenstillet til denne rapport.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Nyrecellekarcinom og bløddelssarkom (hentet fra videnbasen; indikationsteksten i den danske registrering er tom)
Forudsagt ny indikation	Liposarkom
TxGNN-forudsigelsesscore	99,59 %
Evidensniveau	L2 (kun fase 2-studier; ingen fase 3 specifikt i liposarkom)
Markedsstatus i Danmark	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold)

Bemærk: De øvrige forudsagte indikationer (subtyper af nyrecellekarcinom og pædiatrisk nyrecellekarcinom) har enten kun modelforudsigelse (L5, Hold) eller retrospektive data (L3, forskningsspørgsmål). De er kort omtalt til sidst.

Hvorfor er forudsigelsen rimelig?

Data om lægemidlets virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de sammenstillede data. Ud fra almen viden er pazopanib en multi-målrettet hæmmer af VEGFR-1/2/3, PDGFR og c-Kit. Den hæmmer dermed nydannelse af blodkar (angiogenese) og tumorvækst. Lægemidlet har dokumenteret effekt ved nyrecellekarcinom og er allerede godkendt til visse bløddelssarkomer.

Liposarkom er en bløddelssarkom-type, og den antiangiogene mekanisme er derfor biologisk relevant. Der er dog en vigtig begrænsning: Liposarkom (den adipocytiske subtype) blev udelukket fra det afgørende fase 3-studie (PALETTE) på grund af begrænset aktivitet. Fase 2-data, herunder et liposarkomspecifikt studie (PMID 31010343), tyder på nogen aktivitet ved intermediær/højgradigt liposarkom, men resultaterne er beskedne og afhænger af histologisk undertype.

Klinisk evidens

Forsøgsnummer	Fase	Status	Antal deltagere	Hovedresultater
NCT01506596	Fase 2	Afsluttet	42	Pazopanib alene ved ikke-opererbart eller metastatisk liposarkom (direkte på indikation)
NCT01692496	Fase 2	Afsluttet	52	Aktivitet og tolerabilitet ved fremskreden/metastatisk sarkom efter standardbehandling
NCT02357810	Fase 2	Afsluttet	178	Pazopanib med oral topotecan ved metastatiske, ikke-opererbare bløddels- og knoglesarkomer
NCT02180867	Fase 2/3	Afsluttet	140	Randomiseret præoperativ behandling (PAZNTIS) ved non-rhabdomyosarkom bløddelssarkom, strålebehandling ± pazopanib
NCT01532687	Fase 2	Afsluttet	54	Randomiseret, dobbeltblindet: gemcitabin ± pazopanib ved refraktært bløddelssarkom
NCT06239272	Fase 1/2	Rekrutterer	139	Risikotilpasset vedligeholdelsesbehandling med pazopanib ved non-rhabdomyosarkom bløddelssarkom (overvejende børn og unge voksne)

Kun to af forsøgene (NCT01506596 og NCT01692496) er rettet mod liposarkom eller fremskredne sarkomer med liposarkom som mulig undergruppe. De øvrige er bredere bløddelssarkomstudier, hvor liposarkom muligvis indgår.

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedresultater
31010343	2019	Fase 2-studie/oversigt	Expert Opin Investig Drugs	Pazopanib ved fremskredent intermediært eller højgradigt liposarkom
28844815	2017	Kommentar	Lancet Oncol	Pazopanib ved fremskredent liposarkom
34050255	2021	Fase 2	Br J Cancer	Pazopanib med oral topotecan ved metastatiske, ikke-opererbare sarkomer
32026050	2020	Oversigtsartikel	Curr Treat Options Oncol	Systemiske behandlingsmuligheder ved dedifferentieret liposarkom
35609512	2022	Oversigtsartikel	Oncol Res Treat	Etablerede og eksperimentelle behandlinger ved fremskredent liposarkom
37298520	2023	Oversigtsartikel	Int J Mol Sci	Behandling af dedifferentieret liposarkom i immunterapiens tidsalder
28547734	2017	Oversigtsartikel	Adv Ther	Optimal brug af pazopanib, trabectedin og eribulin ved bløddelssarkom
30060824	2018	Præklinisk	Tissue Cell	Pleomorft liposarkom med PDGFRA-amplifikation regredierede på pazopanib i musemodel
36890471	2023	Protokol	BMC Cancer	Randomiseret fase 2-studie (JCOG1802) af trabectedin, eribulin og pazopanib som andenlinjebehandling
27434055	2016	Oversigtsartikel	Cancer	Kemoterapi ved bløddelssarkom

Markedsinformation i Danmark

Markedsføringstilladelse	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28106801522	Pazopanib “Accord” (Accord Healthcare B.V.)	Filmovertrukne tabletter (oral)	Indikationstekst foreligger ikke i de sammenstillede data

Cytotoksicitet

Punkt	Indhold
Klassifikation	Målrettet behandling (tyrosinkinasehæmmer), ikke konventionel cytotoksisk kemoterapi
Myelosuppressionsrisiko	Se produktresuméet (SmPC)
Emetogenicitet	Se produktresuméet (SmPC)
Monitoreringspunkter	Se produktresuméet (SmPC). Leverfunktion og blodtryk er relevante ud fra den vurdering, der ligger til grund for forbeholdene (se nedenfor)
Håndteringsbeskyttelse	Se produktresuméet (SmPC)

Sikkerhedsovervejelser

Der foreligger ingen produkttekst om advarsler og kontraindikationer i de sammenstillede data. Der henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).

Kontraindikationer fra videnbasen (ikke produkttekst): Videnbasen angiver bl.a. følgende sygdomme som kontraindikationer eller områder med forsigtighed: hypertension, langt QT-syndrom og torsades de pointes, leversvigt og lægemiddelinduceret leverskade, hyperbilirubinæmi (inkl. Gilberts syndrom), hypothyroidisme, myokardieinfarkt, intracerebral blødning, aktivt mavesår, pancreatitis, proteinuri og diarré. Disse oplysninger bør verificeres mod SmPC.

Lægemiddelinteraktioner (100 registreret i alt; udvalgte vist):

Alvorlige (Major): famotidin, ranitidin, cimetidin, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, dexlansoprazol (syrehæmmere kan nedsætte optagelsen), clarithromycin, dolasetron
Moderate: pioglitazon, loperamid, aprepitant, dexamethason, budesonid, bisacodyl, magnesiumoxid, polyethylenglycol, saxagliptin, eliglustat

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Proceed with Guardrails

Begrundelse: Liposarkom har den stærkeste evidens blandt de forudsagte indikationer (L2, afsluttede fase 2-studier, heriblandt to liposarkomspecifikke). Aktiviteten er dog beskeden og afhænger af undertype, og liposarkom blev udeladt fra det afgørende fase 3-studie.

For at komme videre kræves:

Histologiinformeret patientudvælgelse (fx ikke-dedifferentieret eller ikke-adipocytisk kontekst) og sammenligning med etablerede behandlinger
Monitorering af levertoksicitet og hypertension
Gennemgang af resultaterne fra NCT01506596 og NCT01692496 samt indhentning af SmPC for advarsler, kontraindikationer og indikationstekst
Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
Gennemgang af interaktioner, især med syrehæmmere og CYP3A4-hæmmere

Øvrige forudsagte indikationer (kort)

Forudsagt indikation	TxGNN-score	Evidensniveau	Anbefaling
Ikke-klassificeret nyrecellekarcinom	99,63 %	L3	Forskningsspørgsmål: retrospektive kohorter, real-world data og ét enkeltarmet fase 2-studie ved non-clear-cell RCC (fx PMID 28546525, PMID 28108284); ingen randomiserede studier
Nyrecellekarcinom med neuroblastom	99,63 %	L5	Hold: kun modelforudsigelse
Nyrecellekarcinom med Xp11.2/TFE3-fusion	99,63 %	L5	Hold: kun modelforudsigelse
Nyrecellekarcinom hos børn	99,54 %	L5	Hold: kun modelforudsigelse; pædiatrisk sikkerhed og dosering er ikke belyst

Flere af disse forudsigelser optrådte to gange med identisk indhold i de sammenstillede data og er her kun opført én gang.

Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.