Paclitaxel
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Paclitaxel: Fra æggestokkræft til brystkræft (kvindelig brystcarcinom)
Resumé i én sætning
Paclitaxel er et cytostatikum, der oprindeligt er indiceret til behandling af æggestokkræft. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet også kan være effektivt ved kvindelig brystcarcinom (score 99,995 %). Der er i de sammenstillede data 40 kliniske forsøg og 20 publikationer knyttet til denne retning, men størstedelen er fase 1/2-forsøg, hvor paclitaxel indgår som kombinationspartner.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Æggestokkræft (ovarian cancer) og relaterede ovarietumorer (de data, der er indsamlet, indeholder ingen godkendt indikationstekst fra dansk registrering) |
| Forudsagt ny indikation | Kvindelig brystcarcinom (female breast carcinoma) |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,995 % |
| Evidensniveau | L2 (for den primære forudsigelse; se bemærkning nedenfor) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold) |
Bemærkning om evidensniveau: Evidensniveauet for hovedindikationen er L2. De undergrupper, der er forudsagt ved TxGNN (østrogenreceptor-negativ og østrogenreceptor-positiv brystkræft), er i datagrundlaget vurderet til L1, da der indgår fase 3-forsøg og randomiserede studier. Flere forudsigelser fremgår to gange i datagrundlaget som dubletter; de er her samlet.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) er ikke tilgængelige i de sammenstillede data. Ud fra almen viden stabiliserer paclitaxel mikrotubuli og forhindrer nedbrydning af mitosespindlen. Det giver G2/M-stop og apoptose i hurtigt delende tumorceller.
Æggestokkræft og brystkræft er begge solide tumorer, hvor hurtigt delende celler er følsomme over for taxaner. Virkningen afhænger ikke af hormonreceptorsignalering, hvilket gør paclitaxel relevant også ved østrogenreceptor-negativ (herunder triple-negativ) og endokrint resistent brystkræft. Brystkræft er i klinisk praksis en veletableret anvendelse af paclitaxel, men ligger uden for de indikationer, der er registreret i vidensgrafen (som er rettet mod æggestokkene). Der er derfor tale om en indikationsudvidelse inden for onkologien.
Ved østrogenreceptor-positiv sygdom foretrækkes endokrin behandling og CDK4/6-hæmmere generelt; kemoterapi er her primært relevant ved højrisikosygdom, visceral krise eller efter endokrint svigt.
Klinisk evidens (kliniske forsøg)
Udvalgte forsøg (maks. 10 mest relevante, ud af i alt 40 for hovedindikationen):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT00003539 | Fase 2 | Afsluttet | 50 | Ugentlig paclitaxel + anti-HER2-antistof ved metastatisk brystkræft |
| NCT00006120 | Fase 2 | Ukendt | Ikke oplyst | Randomiseret sammenligning af to skemaer for docetaxel eller paclitaxel ved metastatisk brystkræft |
| NCT00002826 | Fase 2 | Afsluttet | 36 | PSC 833 til modulering af multiresistens over for paclitaxel |
| NCT05020860 | Fase 2 | Rekrutterer | 185 | Neoadjuverende behandling; klinisk vs. patologisk respons |
| NCT00934895 | Fase 1/2 | Afsluttet tidligt | 27 | Ugentlig nab-paclitaxel + everolimus |
| NCT00667251 | Fase 3 | Afsluttet | 652 | Taxanbaseret kemoterapi med lapatinib vs. trastuzumab ved HER2-positiv metastatisk brystkræft |
| NCT00006459 | Fase 3 | Afsluttet | Ikke oplyst | Paclitaxel med eller uden gemcitabin ved fremskreden brystkræft |
| NCT00075270 | Fase 3 | Afsluttet | 580 | Paclitaxel med lapatinib vs. paclitaxel alene, førstelinje |
| NCT01822314 | Fase 3 | Afsluttet | 632 | Neoadjuverende nab-paclitaxel vs. opløsningsmiddelbaseret paclitaxel (ETNA) |
| NCT00553358 | Fase 3 | Afsluttet | 455 | Neo-ALTTO: neoadjuverende lapatinib/trastuzumab plus paclitaxel |
For undergrupper er der desuden bl.a. fase 3-forsøget NCT00785291 (ugentlig paclitaxel vs. nab-paclitaxel eller ixabepilon ± bevacizumab, n=799) og NCT00070564 (adjuverende AC efterfulgt af paclitaxel, n=3294). Der er ikke oplyst EudraCT-numre i de sammenstillede data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 31786121 | 2020 | RCT (fase 3) | Lancet Oncol | IMpassion130: atezolizumab + nab-paclitaxel ved triple-negativ brystkræft |
| 37440239 | 2023 | RCT (fase 2) | JAMA Oncol | METEORA-II: metronomisk oral behandling vs. ugentlig i.v. paclitaxel ved ER+/HER2- brystkræft |
| 38771995 | 2024 | RCT | J Clin Oncol | RIGHT Choice: ribociclib + endokrin behandling vs. kombinationskemoterapi |
| 20462978 | 2010 | RCT | Jpn J Clin Oncol | SELECT BC: taxan vs. TS-1 ved hormonresistent brystkræft |
| 34781168 | 2021 | Fase 1b/2 | Eur J Cancer | TAKTIC: LY2780301 + ugentlig paclitaxel ved HER2-negativ avanceret brystkræft |
| 10791395 | 2000 | Review | Lancet | Taxaner er evidensbaserede komponenter i behandling af fremskreden bryst-, lunge- og ovariecancer |
| 9282422 | 1997 | Review | Drug Ther Bull | Paclitaxel og docetaxel ved bryst- og ovariecancer |
| 11147586 | 2000 | Klinisk forsøg (fase 2) | Cancer | Doxorubicin + paclitaxel ved avanceret brystkræft |
| 11745249 | 2001 | Klinisk studie | Cancer | Paclitaxel i multimodal behandling af inflammatorisk brystkræft |
| 37622644 | 2023 | Real-world | Dan Med J | Atezolizumab + nab-paclitaxel hos danske patienter med avanceret brystkræft |
Bemærk: Flere publikationer omhandler nab-paclitaxel, som er en anden formulering end opløsningsmiddelbaseret paclitaxel.
Oplysninger om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104011606 | Abraxane | Pulver til infusionsvæske, suspension | Indikationstekst ikke tilgængelig i de sammenstillede data |
Bemærk: Abraxane er en albuminbundet nanopartikelformulering (nab-paclitaxel), og indehaveren er Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. Der er ikke registreret andre paclitaxelprodukter i datagrundlaget.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytostatikum (taxan, mikrotubulistabiliserende) |
| Risiko for myelosuppression | Høj (neutropeni og trombocytopeni er kendte effekter; vidensgrafen peger på neutropeni, agranulocytose, trombocytopeni og anæmi) |
| Emetogenicitet | Lav til moderat (generel klassifikation for taxaner) |
| Monitorering | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, perifer neuropati |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytostatika |
Se i øvrigt produktresuméet (SmPC) for advarsler og forsigtighedsregler.
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ingen godkendte advarsler eller kontraindikationer fra produktresuméet i de sammenstillede data. Følgende oplysninger stammer fra vidensgrafen og interaktionsdatabasen og skal ikke opfattes som tekst fra produktresuméet.
- Sygdomme markeret som kontraindikation i vidensgrafen (ikke mærkningstekst): bl.a. nyresygdom, leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi, perifer neuropati, myokardieinfarkt, hyperbilirubinæmi/Gilberts syndrom, astma, psoriasis, diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose, lavt blodtryk, pludseligt hjertestop samt angst- og neurotiske lidelser.
- Lægemiddelinteraktioner (i alt 100 registreret; udvalgte nedenfor):
- Moderat: aprepitant, rolapitant, cimetidin, clarithromycin, clotrimazol, miconazol, dexamethason, eliglustat, metronidazol, tinidazol, rosuvastatin, simvastatin, troglitazon
- Let: ascorbinsyre, levofloxacin
- Ukendt niveau: bl.a. glimepirid, doxycyclin, morphin, metformin, omeprazol
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse:
- Brystkræft er en veletableret klinisk anvendelse af paclitaxel, og der er fase 3-evidens for undergrupperne ER-negativ/triple-negativ og ER-positiv sygdom. Dokumentationen for paclitaxel som enkeltstof er dog blandet med kombinationsforsøg, og en del af evidensen gælder nab-paclitaxel.
- Forudsigelserne for “Ehrlich-tumorkarcinom” (musemodel, kun præklinisk, L5) bør ikke betragtes som en reel indikation og anbefales Hold.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet (SmPC) fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler, kontraindikationer og godkendte indikationer (aktuelt manglende data)
- Detaljerede data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Afklaring af, hvilken litteratur der gælder opløsningsmiddelbaseret paclitaxel versus nab-paclitaxel (Abraxane)
- Begrænsning af brug ved ER-positiv sygdom til højrisikosituationer eller visceral krise, da endokrin behandling/CDK4/6-hæmmere som regel foretrækkes
- Plan for monitorering af hæmatologi og perifer neuropati
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.