Oxaliplatin
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Oxaliplatin: Fra metastaserende tyktarmskræft til malign pleural mesotheliom
Opsummering i én sætning
Oxaliplatin er et platinbaseret kemoterapeutikum, der oprindeligt anvendes til behandling af metastaserende tyktarmskræft. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved malign pleural mesotheliom, med 3 registrerede kliniske forsøg (heraf 2 direkte relevante fase II-forsøg) og 20 publikationer i de data, der er indsamlet til denne rapport.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Metastaserende tyktarmskræft (fra vidensgrafen; godkendelsesteksten for det danske produkt er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Malign pleural mesotheliom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,68 % |
| Evidensniveau | L2 (fase II-forsøg; ingen fase 3-RCT) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om oxaliplatins virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ud fra kendt viden er oxaliplatin et platinstof, der danner DNA-addukter og tværbindinger (inter- og intrastrand). Det blokerer DNA-replikation og transkription og udløser apoptose.
Platinbaseret kemoterapi (cisplatin/carboplatin) er allerede grundstenen i behandlingen af mesotheliom. Der er derfor en mekanistisk begrundelse for, at oxaliplatin kan virke i samme sygdom. Fase II-data viser aktivitet i kombinationsregimer (gemcitabin, raltitrexed, vinorelbin).
Der er dog ingen fase 3-RCT, der viser overlegenhed over standardbehandling med platin og pemetrexed eller over nuværende immunterapibaserede regimer. Resultaterne er heller ikke entydige: et lille forsøg med raltitrexed og oxaliplatin som andenlinjebehandling blev lukket uden objektive responser.
Klinisk evidens fra forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00859469 | Fase 2 | Afsluttet | 29 | Oxaliplatin + gemcitabin som første- eller andenlinjebehandling ved pleural eller peritoneal mesotheliom; primært endepunkt er responsrate. Direkte relevant, men lille stikprøve. |
| NCT00996385 | Fase 2 | Ukendt | 29 | Bortezomib (Velcade) + oxaliplatin hos tidligere behandlede patienter med pleural eller peritoneal mesotheliom; op til 6 cyklusser. Begrænset evidens pga. ukendt status og lille stikprøve. |
| NCT07532902 | Fase 1 | Rekrutterer | 60 | Basket-forsøg med BMS-986504 plus standardbehandling ved MTAP-deleterede solide tumorer. Oxaliplatin er kun baggrundsbehandling; ingen mesotheliomspecifik effektevidens. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 12525529 | 2003 | Fase II | J Clin Oncol | Raltitrexed + oxaliplatin er et aktivt regime ved malignt mesotheliom (70 patients, heraf 15 forbehandlede). |
| 14609447 | 2003 | Fase II | Clin Lung Cancer | Multicenterstudie af gemcitabin + oxaliplatin hos 25 patienter med malignt pleuralt mesotheliom. |
| 15639727 | 2005 | Fase II | Lung Cancer | Vinorelbin + oxaliplatin som førstelinjebehandling ved ubehandlet pleuralt mesotheliom. |
| 11989592 | 2001 | Fase II (pilot) | Tumori | Oxaliplatin + raltitrexed ved inoperabelt pleuralt mesotheliom. |
| 19091133 | 2008 | Observationel/retrospektiv | J Occup Med Toxicol | Gemcitabin + oxaliplatin hos pemetrexed-forbehandlede patienter. |
| 15893013 | 2005 | Fase II | Lung Cancer | Raltitrexed + oxaliplatin som andenlinjebehandling var inaktiv: ingen objektive responser hos 14 patienter, kun stabil sygdom hos 4. |
| 15261443 | 2004 | Review | Lung Cancer | Gennemgang af kemoterapi ved malignt pleuralt mesotheliom; responsrater over 30 % er sjældne med etablerede cytotoksiske stoffer. |
| 12610498 | 2003 | Review | Br J Cancer | Gennemgang af fase II-III-studier af kemoterapi ved mesotheliom. |
| 31455014 | 2019 | Præklinisk/mekanistisk | Int J Mol Sci | Betydning af cisplatin, oxaliplatin og pemetrexed for udtrykket af immun-checkpoints; relevant for kombination med immunterapi. |
| 10930799 | 2000 | Erfaringsopsummering | Eur J Cancer | Institut Gustave Roussys erfaring med raltitrexed-oxaliplatin og kemo-immunterapi ved mesotheliom. |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104418308 | Oxaliplatin “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk (platinforbindelse, 3. generations DACH-platin) |
| Risiko for knoglemarvssuppression | Se produktresuméet (SmPC) for detaljer |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) for detaljer |
| Monitorering | Blodtal (differentialtælling), lever- og nyrefunktion samt neurologisk status (perifer neuropati) |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytostatika |
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
- Sygdomme knyttet til lægemidlet i vidensgrafen (ikke fra produkttekst): nyresygdom, leversygdom, galdeblæresygdom, sygdomme i det perifere nervesystem/perifer neuropati, interstitiel lungesygdom og lungefibrose. Disse bør vurderes nøje hos patienter med mesotheliom, som ofte har nedsat lungefunktion.
- Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret. Den eneste i den viste liste klassificeret som alvorlig (Major) er dolasetron. Øvrige fremhævede er af moderat grad, blandt andet amphotericin B, vancomycin, kanamycin, levofloxacin, clarithromycin, metronidazol, famotidin, loperamid, mesalazin, balsalazid, palonosetron, naltrexon samt afføringsmidler (bisacodyl, picosulfat, lactulose, lactitol, natriumsulfat, polyethylenglycol).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Der foreligger flere fase II-studier og forsøg med aktivitet i kombinationsregimer ved malign pleural mesotheliom, og mekanismen (platin) passer til sygdommens standardbehandling. Evidensen er dog begrænset til små, ældre fase II-studier uden fase 3-RCT, og et andenlinjestudie var negativt. Lægemidlet er allerede markedsført i Danmark, så brugen ville være off-label.
For at komme videre kræves:
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler og kontraindikationer mangler)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Sammenligning med nuværende standard (platin + pemetrexed samt immunterapibaserede regimer), ideelt i et randomiseret fase 2/3-design
- Plan for sikkerhedsmonitorering, især neuropati, nyre- og leverfunktion samt lungestatus
- Afklaring af regulatoriske og kliniske rammer for off-label-anvendelse
Øvrige forudsigelser i datasættet (epitelioid og sarkomatoid mesotheliom, malign visceral pleuratumor) har kun indirekte evidens (L4-L5) og anbefales sat på hold. Forudsigelsen for brystkræft (L2) bygger på ét afbrudt forsøg med 18 patienter og betragtes som et forskningsspørgsmål.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.