Olaparib
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Olaparib: Fra æggestokkræft til brystkræft hos kvinder
Resumé i én sætning
Olaparib er en PARP-hæmmer, der oprindeligt anvendes til behandling af æggestokkræft (primært BRCA-muteret og HRD-positiv sygdom). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved brystkræft hos kvinder (kvindelig brystcarcinom). Der er i de data, der er indsamlet til denne rapport, 30 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer for denne indikation, herunder flere fase 3-RCT’er (OlympiA og OlympiAD).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Æggestokkræft (godkendelsesteksten for det danske produkt er ikke tilgængelig i de indsamlede data; indikationen er hentet fra videnskabsgrafen) |
| Forudsagt ny indikation | Brystkræft hos kvinder (female breast carcinoma) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,09 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Olaparib hæmmer enzymerne PARP1 og PARP2 og fanger PARP på DNA’et. I tumorer med defekt homolog rekombinationsreparation, fx ved kimbaneмutationer i BRCA1/2, fører det til syntetisk letalitet: kræftcellerne kan ikke reparere DNA-skader og dør. Bemærk, at de indsamlede data ikke indeholder en officiel mekanismebeskrivelse fra DrugBank; ovenstående er baseret på den mekanistiske vurdering i det samlede materiale.
Den samme BRCA-relaterede DNA-reparationsdefekt, som ligger til grund for den godkendte indikation ved æggestokkræft, findes ved BRCA-muteret brystkræft. Mekanismen kan derfor overføres direkte. Gevinsten forventes dog begrænset til biomarkørselekterede patienter (kimbane-BRCA1/2-mutation, HER2-negativ sygdom).
Den kliniske litteratur bekræfter dette: OlympiA (adjuverende behandling ved tidlig brystkræft) og OlympiAD (metastatisk brystkræft) er randomiserede fase 3-studier hos patienter med gBRCA-mutation.
Evidens fra kliniske forsøg
Et udvalg af de mest relevante forsøg (op til 10):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00679783 | Fase 2 | Afsluttet | 99 | Olaparib (AZD2281) hos patienter med kendt BRCA-mutation eller triple-negativ brystkræft; vurderer responsrate og markører. Direkte effektdata |
| NCT04330040 | Fase 4 | Afsluttet | 202 | Indiske patienter med platinfølsom recidiverende æggestokkræft og metastatisk brystkræft med gBRCA1/2; understøtter primært sikkerhed og anvendelse i praksis |
| NCT01623349 | Fase 1 | Afsluttet | 118 | PI3K-hæmmer (BKM120/BYL719) plus olaparib ved recidiverende triple-negativ brystkræft eller høj-grads serøs æggestokkræft; sikkerhed og dosis |
| NCT01237067 | Fase 1 | Afsluttet | 77 | Farmakokinetik/farmakodynamik med olaparib plus carboplatin ved recidiverende kvindelige kræftformer |
| NCT04683679 | Fase 2 | Rekrutterer | 34 | Pembrolizumab og ablativ strålebehandling med eller uden olaparib ved metastatisk triple-negativ/HR-positiv HER2-negativ brystkræft |
| NCT05358639 | Fase 1 | Aktiv, rekrutterer ikke | 36 | Olaparib plus navitoclax ved TNBC med BRCA1/2- eller PALB2-mutation og ved høj-grads serøs æggestokkræft |
| NCT01116648 | Fase 1/2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 155 | Cediranib plus olaparib versus olaparib alene ved recidiverende æggestokkræft eller triple-negativ brystkræft |
| NCT02418624 | Fase 1 | Afsluttet | 25 | Carboplatin-olaparib efterfulgt af olaparib versus capecitabin ved BRCA-muteret HER2-negativ avanceret brystkræft; bestemmelse af fase 2-dosis |
| NCT03109080 | Fase 1 | Afsluttet | 24 | Olaparib med strålebehandling ved triple-negativ brystkræft |
| NCT07695259 | Fase 4 | Rekrutterer | 45 | Olaparib plus trastuzumab og pertuzumab som neoadjuverende behandling hos ældre med HER2-positiv brystkræft |
Størstedelen af de registrerede forsøg er tidlige kombinationsstudier (fase 1/2). Den stærkeste evidens kommer fra de publicerede fase 3-RCT’er nedenfor.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 34081848 | 2021 | RCT | N Engl J Med | OlympiA: adjuverende olaparib ved BRCA1/2-muteret tidlig brystkræft |
| 36228963 | 2022 | RCT | Ann Oncol | OlympiA: samlet overlevelse ved højrisiko, HER2-negativ tidlig brystkræft med gBRCA1/2 |
| 28578601 | 2017 | RCT | N Engl J Med | OlympiAD: olaparib ved metastatisk brystkræft med kimbane-BRCA-mutation |
| 30689707 | 2019 | RCT | Ann Oncol | OlympiAD: endelig samlet overlevelse og tolerabilitet versus kemoterapi efter lægens valg |
| 36893711 | 2023 | Forlænget opfølgning | Eur J Cancer | OlympiAD: forlænget opfølgning; median OS 19,3 vs. 17,1 måneder i den endelige præspecificerede analyse (P = 0,513) |
| 33119476 | 2020 | Fase 2 | J Clin Oncol | TBCRC 048: olaparib ved metastatisk brystkræft med mutationer i homolog rekombinationsrelaterede gener |
| 25366685 | 2015 | Fase 2 | J Clin Oncol | Olaparib-monoterapi ved avanceret kræft med kimbane-BRCA1/2-mutation |
| 34143979 | 2021 | Fase 2 | Cancer Cell | I-SPY2: durvalumab plus olaparib og paclitaxel øgede pCR-raten ved højrisiko HER2-negativ brystkræft |
| 38588696 | 2024 | Fase 2-3 RCT | Nature | PARTNER: neoadjuverende olaparib med kemoterapi ved triple-negativ brystkræft uden gBRCA-mutation |
| 32249603 | 2020 | Oversigtsartikel | Future Oncol | Oversigt over olaparib ved avanceret brystkræft |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105941817 | Lynparza (AstraZeneca AB) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Målrettet terapi (PARP-hæmmer) |
| Myelosuppressionsrisiko | Se produktresuméet (SmPC); anæmi og andre cytopenier er kendte for PARP-hæmmere |
| Emetogenicitetsklassifikation | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Blodtal (CBC), lever- og nyrefunktion |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg lokale retningslinjer for håndtering af kræftlægemidler |
Der foreligger ikke specifikke toksicitetsdata i de indsamlede data. Se advarsler og forsigtighedsregler i produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for sikkerhedsoplysninger.
Lægemiddelinteraktioner (100 interaktioner identificeret; et udvalg vises):
- Alvorlige (Major): aprepitant, dexamethason, clarithromycin
- Moderate: metformin, bupropion, cimetidin, miconazol, glyburid, ondansetron, repaglinid, rosuvastatin, simvastatin m.fl.
- Mindre (Minor): prucaloprid
Mange af interaktionerne skyldes sandsynligvis CYP3A-metabolisme og transportere. Klinisk gennemgang af samtidig medicin anbefales.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Olaparib har robust fase 3-evidens (OlympiA og OlympiAD) ved BRCA1/2-muteret, HER2-negativ brystkræft, og mekanismen er den samme som ved æggestokkræft. Gevinsten er begrænset til biomarkørselekterede patienter, og den danske godkendelsestekst er ikke tilgængelig, så anvendelsen skal afgrænses nøje.
For at komme videre kræves følgende:
- Verificering af den danske indikationstekst og eventuel eksisterende brystkræftindikation i produktresuméet (Lægemiddelstyrelsen/EMA)
- Sikkerhedsoplysninger fra produktresuméet (advarsler, kontraindikationer), som mangler i de indsamlede data
- Officielle data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Klar patientselektion: kimbane-BRCA1/2-mutation og HER2-negativ sygdom, med genetisk testning
- Plan for monitorering af blodtal og gennemgang af interagerende lægemidler
Bemærkning: Rangering 3-8 i forudsigelserne (kønscelletumorer og choriocarcinom i æggestokken) har evidensniveau L4-L5 og anbefalingen “Hold”. De er ikke behandlet nærmere i denne rapport.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.