Ofatumumab
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Ofatumumab
- Ofatumumab: Fra akut lymfoblastær leukæmi til follikulært lymfom
Ofatumumab: Fra akut lymfoblastær leukæmi til follikulært lymfom
Resumé i én sætning
Ofatumumab er et humant anti-CD20-antistof, som i datagrundlaget er knyttet til akut lymfoblastær/lymfocytær leukæmi og Richters syndrom. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved follikulært lymfom (score 99,7 %). Dette understøttes af 12 kliniske forsøg og 20 publikationer, heriblandt flere fase 2-studier og et randomiseret studie. Den næsthøjest rangerede forudsigelse, kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfocytært lymfom (CLL/SLL), er tæt på en eksisterende anvendelse og har stærkere evidens (L1).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Akut lymfoblastær/lymfocytær leukæmi og Richters syndrom (fra videnbasen; produktets godkendte indikationstekst i Danmark er ikke angivet i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Follikulært lymfom (fokus; se også CLL/SLL nedenfor) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,7 % |
| Evidensniveau | L2 for follikulært lymfom (L1 for CLL/SLL) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (follikulært lymfom: forskningsspørgsmål; CLL/SLL: Proceed with Guardrails) |
Bemærk om øvrige forudsigelser: Fire poster (IGHV-muteret CLL/SLL og præ-germinalcenter CLL/SLL) og to poster med “lymfocytær leukæmi, modtagelighed for” er undertyper eller genetiske etiketter uden egne studier. De er kun understøttet af modellen (L5) eller indirekte (L4), og de er ikke reelle repurposing-kandidater.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Der foreligger ikke detaljerede data om virkningsmekanisme i de indsamlede data. Ofatumumab er dog et fuldt humant anti-CD20-monoklonalt antistof. Det binder en særskilt epitop tæt på cellemembranen på CD20 og dræber B-celler via komplementafhængig cytotoksicitet og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet.
Follikulært lymfom er en CD20-positiv B-cellesygdom, ligesom de leukæmier, som ofatumumab oprindeligt er knyttet til. Mekanismen svarer til rituximabs, som er en etableret del af behandlingen af follikulært lymfom. Den fælles B-cellebiologi og CD20-ekspression gør, at modellens forudsigelse er biologisk plausibel.
For CLL/SLL er sammenhængen endnu tættere. CLL-celler udtrykker CD20, og ofatumumab er allerede anvendt i denne sygdom. Det er derfor mere en on-label eller near-label anvendelse end en ny repurposing.
Kliniske forsøg
Follikulært lymfom (op til 10 mest relevante)
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT01286272 | Fase 2 | Afsluttet | 135 | Randomiseret: ofatumumab + bendamustin vs. med tillæg af bortezomib ved ubehandlet follikulært lymfom |
| NCT00494780 | Fase 2 | Afsluttet | 59 | Randomiseret to-dosis-studie af ofatumumab + CHOP ved ubehandlet follikulært lymfom |
| NCT01190449 | Fase 2 | Afsluttet | 51 | Ofatumumab alene ved ubehandlet follikulært NHL |
| NCT00394836 | Fase 2 | Afsluttet | 116 | Enkeltarmet studie af ofatumumab ved rituximab-refraktært follikulært lymfom |
| NCT02710643 | Fase 2 | Afsluttet | 110 | MIRO: lokal strålebehandling med/uden ofatumumab ved stadium I/II |
| NCT01239394 | Fase 2 | Afsluttet | 43 | Ofatumumab som førstelinjebehandling ved indolent B-celle-lymfom (bredere population) |
| NCT00823719 | Fase 2 | Afsluttet | 61 | Ofatumumab + ICE/DHAP ved recidiverende/refraktært aggressivt lymfom (DLBCL) |
| NCT00742144 | Fase 1 | Afsluttet | 6 | Sikkerhed og farmakokinetik hos japanske patienter med follikulært lymfom eller CLL |
| NCT01077518 | Fase 3 | Afbrudt | 346 | Ofatumumab + bendamustin vs. bendamustin alene ved rituximab-refraktært indolent NHL |
| NCT01119794 | Fase 2 | Afbrudt | 10 | Ofatumumab + bortezomib ved recidiverende lavgradigt NHL; for lille til at være informativ |
Yderligere to forsøg (NCT01397591 og NCT01263418) blev afbrudt eller trukket tilbage med henholdsvis 3 og 0 deltagere og er uden informationsværdi.
CLL/SLL (de stærkeste forsøg)
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| NCT02004522 | Fase 3 | Afsluttet | 319 | DUO: duvelisib vs. ofatumumab ved recidiveret/refraktær CLL/SLL (ofatumumab som komparator) |
| NCT01578707 | Fase 3 | Afsluttet | 391 | Ibrutinib vs. ofatumumab ved recidiveret/refraktær CLL/SLL (ofatumumab som komparator) |
| NCT02049515 | Fase 3 | Afsluttet | 99 | Forlængelsesstudie til DUO |
| NCT01113632 | Fase 2 | Afsluttet | 77 | Ofatumumab hos ældre patienter eller patienter, der afviser fludarabin |
| NCT01024010 | Fase 2 | Afsluttet | 82 | Pentostatin + cyklofosfamid + ofatumumab ved ubehandlet CLL/SLL |
Det registrerede materiale omfatter i alt 22 forsøg ved CLL/SLL; kun de mest relevante er vist her. Ingen EudraCT-numre er angivet i de indsamlede data.
Litteratur
Follikulært lymfom
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 31174236 | 2019 | Randomiseret fase 2 | Cancer | CALGB 50904: ofatumumab + bendamustin med/uden bortezomib ved højrisiko follikulært lymfom |
| 22389254 | 2012 | Multicenter, enkeltarmet | Blood | Ofatumumab alene ved rituximab-refraktært follikulært lymfom (n=116); responsrate ca. 10-13 % |
| 22409295 | 2012 | Fase 2 | Br J Haematol | Ofatumumab + CHOP ved ubehandlet follikulært lymfom (n=59) |
| 30723894 | 2019 | Fase 2 | Br J Haematol | CALGB 50901: ofatumumab som monoterapi ved ubehandlet follikulært lymfom |
| 38937025 | 2024 | Fase 2 | Lancet Haematol | FIL MIRO: strålebehandling og MRD-styret immunterapi ved tidligt follikulært lymfom |
| 18390837 | 2008 | Fase 1/2 | Blood | Første kliniske anvendelse af ofatumumab ved recidiveret/refraktært follikulært lymfom |
| 26043777 | 2015 | Oversigtsartikel | Expert Opin Biol Ther | Ofatumumabs aktivitet ved CD20-positive B-cellelymfomer |
| 29934061 | 2018 | Evidensbaseret oversigt | Clin Lymphoma Myeloma Leuk | Anti-CD20-regimer ved recidiveret/refraktær CLL, DLBCL og follikulært lymfom |
| 35663281 | 2022 | Oversigtsartikel | Leuk Res Rep | Immunterapi ved indolent NHL |
| 32933335 | 2021 | Oversigtsartikel | Expert Opin Biol Ther | Anti-CD20-behandling ved B-cellemaligniteter |
CLL/SLL
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpunkter |
|---|---|---|---|---|
| 37138022 | 2023 | Metaanalyse | Ann Hematol | Samlet vurdering af ofatumumab-regimer ved CLL |
| 28580841 | 2017 | Systematisk oversigt og metaanalyse | Hematology | Sikkerhed og effekt af ofatumumab ved CLL (13 kliniske studier) |
| 24925211 | 2015 | Fase 2 | Leuk Lymphoma | Ofatumumab + bendamustin ved tidligere behandlet CLL/SLL |
| 26566719 | 2015 | Oversigtsartikel | Expert Opin Drug Saf | Ofatumumabs sikkerhedsprofil ved CLL |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106389420 (centraliseret, indehaver Novartis Europharm Limited) | Kesimpta | Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Immunterapi (monoklonalt anti-CD20-antistof), ikke konventionel cytotoksisk kemoterapi |
| Myelosuppressionsrisiko | Ikke angivet i de indsamlede data; se produktresuméet (SmPC) |
| Emetogenicitetsklassifikation | Ikke angivet; se produktresuméet (SmPC) |
| Monitoreringspunkter | Se produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) og lokale retningslinjer |
Sikkerhedsovervejelser
Der er ingen tilgængelige data om advarsler eller kontraindikationer fra produktresuméet. Der er ingen kontraindikationer registreret i videnbasen.
Lægemiddelinteraktioner: 80 interaktioner er registreret. Blandt de viste er følgende af størst betydning (alvorlighedsgrad “Major”):
- Deferipron
- Samarium (153Sm) lexidronam
- Adalimumab
- Baricitinib
- Certolizumab pegol
- Cladribin
- Clozapin
Flere moderate interaktioner er registreret, bl.a. med alemtuzumab, azathioprin, anakinra, canakinumab, zidovudin, chloramphenicol, roflumilast samt flere vacciner (tetanus-toksoid, miltbrand, levende kolera). Samlet peger de på additiv immunsuppression og/eller knoglemarvshæmning og på nedsat vaccinationsrespons.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold (for follikulært lymfom; for CLL/SLL kan Proceed with Guardrails overvejes)
Begrundelse:
- Follikulært lymfom har flere fase 2-studier, herunder randomiserede, og en multicenterundersøgelse (L2), men intet gennemført fase 3-studie med ofatumumab som forsøgsmiddel. Responsraten i rituximab-refraktær sygdom er beskeden (ca. 10-13 %), og flere forsøg blev afbrudt eller trukket tilbage.
- CLL/SLL har L1-evidens (flere fase 3-studier og metaanalyser), men ofatumumab er her komparator og ikke forsøgsmiddel, og indikationen ligger tæt på den eksisterende anvendelse.
- Det danske produkt (Kesimpta) er i de indsamlede data ikke knyttet til en indikationstekst, og den dokumenterede evidens vedrører primært den intravenøse formulering. Dette skal afklares.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikation, doseringsform).
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank.
- Afklaring af, om Kesimpta (subkutan, fyldt injektionssprøjte) er farmakokinetisk og klinisk sammenlignelig med den intravenøse ofatumumab, som er undersøgt i de kliniske forsøg.
- Resultatdata (effekt og sikkerhed) fra de gennemførte follikulære lymfom-studier, især NCT01286272 og NCT00494780, samt sammenligning med rituximab og obinutuzumab.
- Sikkerhedsplan for immunsupprimerede patienter, herunder hepatitis B-screening og vaccinationsstrategi.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.