Norethisterone
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 1 stk. |
Indholdsfortegnelse
Norethisteron: Fra endometriose og andre gynækologiske lidelser til amenorré
Sammenfatning
Norethisteron er et syntetisk progestin, der oprindeligt anvendes til blandt andet endometriose, primær ovarieinsufficiens og postmenopausal osteoporose. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved amenorré, men der er ingen registrerede kliniske forsøg og kun indirekte litteratur (21 publikationer, hovedsageligt om præventionsformuleringer, hvor amenorré er en bivirkning og ikke et behandlingsmål).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Endometriose, primær ovarieinsufficiens, postmenopausal osteoporose, akne m.fl. (fra TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske autorisation er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Amenorré |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,6 % |
| Evidensniveau | L4 (se bemærkning nedenfor) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Bemærkning: Der er hverken afsluttede RCT’er eller kliniske forsøg for den nye indikation. Litteraturen er indirekte og belyser mekanismer og bivirkningsmønstre, så L4 (mekanistisk/indirekte evidens) er det mest passende niveau.
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er i øjeblikket ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Norethisteron er dog et syntetisk progestin med progesteronreceptor-agonistisk virkning. Ved sekundær amenorré med østrogenpåvirket endometrium kan et progestin fremkalde bortfaldsblødning og regulere endometriets cyklus. Stoffet hæmmer desuden frigivelsen af gonadotropiner via hypothalamus-hypofyse-gonade-aksen.
Sammenhængen mellem de oprindelige indikationer (f.eks. endometriose og primær ovarieinsufficiens) og amenorré er hormonel: alle er tilstande, hvor progestinbehandling modulerer endometriet og cyklussen. Mekanismen er derfor biologisk plausibel.
Det er vigtigt at understrege, at den fremlagte litteratur primært omhandler norethisteron-holdige præventionsmidler (injicerbare, orale og mikrosfæreformuleringer), hvor amenorré beskrives som en bivirkning af blødningsmønsteret og ikke som et behandlingsmål. Koblingen til amenorré som terapeutisk indikation er derfor indirekte og plausibel, men ikke direkte påvist. Den meget høje TxGNN-score (0,996) er en beregningsmæssig forudsigelse og ikke klinisk evidens.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 38530848 | 2024 | RCT (WHICH-studiet) | PloS one | Sammenligner DMPA-IM og NET-EN med hensyn til østradiolniveauer og menstruationsmønstre. |
| 41489365 | 2026 | Observationel/mekanistisk | Biology of Reproduction | Sekundær analyse af 521 kvinder: ens fald i østradiol, men mere amenorré med DMPA-IM end med NET-EN. |
| 23641480 | 2013 | Systematisk review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Kombinerede injicerbare præventionsmidler er effektive; blødningsforstyrrelser kan begrænse acceptabiliteten. |
| 18843662 | 2008 | Systematisk review (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Tidligere version af ovenstående review. |
| 8336583 | 1993 | Randomiseret forsøg | Med J Aust | Kontinuerlig lavdosis østrogen-progestogen hormonbehandling; sammenligning af tre progestogener. |
| 6230212 | 1983 | Survey/review | Contraception | Håndtering af menstruationsforstyrrelser ved injicerbare progestogener (DMPA, NET-EN) på tværs af 20 lande. |
| 6786825 | 1981 | Fase I-forsøg | Contraception | 20 cubanske kvinder; LH/FSH-toppe hæmmet; menstruationsforstyrrelser inkl. amenorré forekom. |
| 3695501 | 1987 | Formuleringsstudie | J Steroid Biochem | NET-mikrokapsler; ændret cyklus med korte blødninger, pletblødning og amenorré som hyppige bivirkninger. |
| 31056890 | 2019 | Case report | JBRA Assist Reprod | Autoimmun hypothyroidisme og intermitterende ovarieinsufficiens med sekundær amenorré. |
| 12290848 | 1994 | Review | J Obstet Gynaecol | Gennemgang af kombinerede månedlige injicerbare præventionsmidler. |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28101594194 | Mini-Pe (Pfizer ApS) | Tabletter (oral) | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Kontraindikationer/sygdomme med forbehold (fra videnskabelig vidensgraf, ikke produkttekst): Vidensgrafen peger på forsigtighed eller kontraindikation ved bl.a.:
- Hypertension
- Epilepsi
- Angst- og neurotiske lidelser, dysthymi
- Porfyri
- Nyresygdom og leversygdom, galdeblæresygdom
- Hyperglykæmi og diabetes mellitus (inkl. diabetisk ketoacidose)
- Hypertriglyceridæmi
- Hyperkalcæmi og nefrokalcinose
- Hypothyroidisme/myksødem
- Systemisk lupus erythematosus
- Astma
- Brystkræft hos kvinder
Lægemiddelinteraktioner: I alt 175 interaktioner er registreret. De viste er alle af moderat sværhedsgrad og omfatter primært antidiabetika:
- Metformin, acarbose, alogliptin, linagliptin, nateglinid, dapagliflozin
- GLP-1-analoger (albiglutid, dulaglutid, exenatid, lixisenatid), pramlintid
- Insuliner (aspart, degludec, detemir, human)
- Metreleptin
- Andre: aprepitant, clotrimazol, prucaloprid
Tilgængelige data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet mangler. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Forudsigelsen er mekanistisk plausibel, men der er hverken kliniske forsøg eller direkte litteratur, som viser effekt ved amenorré. Den høje TxGNN-score er ikke klinisk evidens, og de centrale sikkerhedsdata fra produktresuméet mangler.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet (SmPC) fra Lægemiddelstyrelsen, herunder advarsler, kontraindikationer og godkendt indikation
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (f.eks. fra DrugBank)
- Systematisk litteraturgennemgang af norethisteron (og lignende progestiner) til behandling af primær og sekundær amenorré, hvor amenorré er behandlingsmålet
- Afklaring af, om ruten (oral tablet) og dosering er egnet til den nye indikation
- Vurdering af sikkerhed hos relevante patientgrupper i lyset af de angivne sygdomsforbehold og interaktioner
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.