Morphine
| Evidensniveau: L3 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Morfin: Fra diarrésygdom til uroligt bensyndrom (restless legs syndrome)
Opsummering
Morfin er en opioid, som oprindeligt er knyttet til behandling af diarrésygdom. TxGNN-modellen forudsiger, at morfin kan have effekt ved uroligt bensyndrom (restless legs syndrome), som er den bedst understøttede af de forudsagte indikationer. Evidensen omfatter 1 klinisk fase 1-forsøg og 19 publikationer, hovedsageligt observationelle studier, registerdata og case-rapporter.
Bemærk: Den højest rangerede forudsigelse efter TxGNN-score er myofascielt smertesyndrom (99,75 %). Her er uroligt bensyndrom valgt som fokus, fordi det har den stærkeste evidens (L3). Se afsnittet om øvrige forudsigelser nedenfor.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Diarrésygdom (fra videnbasen; godkendt indikationstekst for det danske præparat er ikke tilgængelig) |
| Foreslået ny indikation | Uroligt bensyndrom (restless legs syndrome) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,47 % |
| Evidensniveau | L3 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger (Proceed with Guardrails) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Morfin er en agonist ved mu-opioidreceptoren. Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Morfins opioidvirkning er dog veldokumenteret.
Det endogene opioidsystem menes at spille en rolle i patofysiologien ved uroligt bensyndrom, i samspil med det dopaminerge system. Opioider kan lindre både sensoriske og motoriske symptomer og forbedre søvn. Lavdosis-opioider anvendes allerede som senere linjes behandling ved refraktær sygdom eller ved augmentation under dopaminagonister.
Den oprindelige indikation (diarré) og den nye indikation har ikke en tæt sygdomsmæssig sammenhæng. Forbindelsen går via morfins generelle opioideffekt på nervesystemet og ikke via en fælles sygdomsmekanisme. Mekanismen kan dog være relevant, da opioider virker centralt og i rygmarven.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT01476124 | Fase 1 | Afsluttet | 18 | Dobbeltblindet 3-delt crossover-studie af farmakokinetik og tolerabilitet af gabapentin enacarbil og morfin (60 mg depotformulering) givet alene og i kombination hos raske forsøgspersoner. Ingen effektdata. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 41543123 | 2026 | Kohorte (5-årigt register) | Sleep | Effekt og dosisstabilitet af opioider i det nationale RLS-opioidregister |
| 36697248 | 2023 | Kohorte (langtids, retrospektiv) | Neurology | 2-årig langtidssikkerhed, dosisstabilitet og effekt af opioider ved RLS |
| 32918469 | 2021 | Kohorte (register) | Sleep | Baseline- og 1-årsdata for dosering og symptomer i RLS-opioidregistret |
| 39106456 | 2024 | Case-serie | Pain | Langvarig intratekal lavdosis-morfin lindrede svær RLS uden toleransudvikling |
| 31883387 | 2020 | Case-serie | Acta Neurol Scand | Effekt og komplikationer ved implanteret pumpe med intratekal morfin ved refraktær RLS |
| 27310338 | 2016 | Review | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Farmakologiske og kliniske aspekter af opioider ved RLS |
| 27964861 | 2017 | Review | Sleep Med | Smerte, opioider og søvn: betydning for RLS-behandling |
| 29304922 | 2018 | Ekspertoversigt | Mayo Clin Proc | Opioidbehandling anses som hjørnesten ved refraktær RLS |
| 36692170 | 2023 | Case-rapport/serie | J Clin Sleep Med | RLS kan opstå under seponering af opioider |
| 31133964 | 2019 | Case-rapport | Front Neurol | Bedring af RLS under behandling af kræftsmerter med morfin og fentanyl |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28101164183 | Contalgin (Mundipharma A/S) | Depottabletter (oral) | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer (fra videnbasen, ikke fra produktresumé): Videnbasen angiver bl.a. følgende tilstande: hypertension, ortostatisk hypotension, langt QT-syndrom og torsades de pointes, leversvigt og leversygdom, nyresygdom, epilepsi, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), pancreatitis, galdeblæresygdom, hypothyreose, psykotiske lidelser og angstlidelser.
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 961 interaktioner. Vigtige alvorlige (Major) interaktioner omfatter fentanyl, codein, dihydrocodein, tramadol, butalbital, alkohol, alprazolam og dichloralphenazon, især på grund af additiv CNS- og respirationsdepression. Moderate interaktioner omfatter bl.a. chlorpheniramin, nifedipin, hydrochlorthiazid, cetirizin og metformin.
- Specifikke risici ved RLS: Afhængighed, respirationsdepression samt augmentation eller opståen af RLS-symptomer ved opioidseponering.
Der henvises i øvrigt til det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer.
Øvrige forudsigelser (til information)
| Rang | Forudsagt indikation | TxGNN-score | Evidensniveau | Vurdering |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Myofascielt smertesyndrom | 99,75 % | L4 | Hold – kun indirekte litteratur; opioider anbefales ikke |
| 2 | Manisk bipolar lidelse | 99,64 % | L5 | Hold – spekulativ, afhængighedsrisiko |
| 3 | Tourettes syndrom | 99,48 % | L5 | Hold – kun prækliniske/indirekte data |
| 5 | ADHD, uopmærksom type | 99,34 % | L5 | Hold – ingen evidens |
| 6 | Migræne | 99,32 % | L4 | Hold – retningslinjer fraråder opioider |
| 7 | Trikotillomani | 99,29 % | L5 | Hold – mekanistisk modstridende (antagonister er undersøgt) |
| 8 | Methæmoglobinæmi | 99,15 % | L5 | Hold – ingen relevant evidens |
| 9 | Migræne med hjernestammeaura | 99,15 % | L5 | Hold – kun prækliniske data |
| 10 | Specifik udviklingsforstyrrelse | 99,06 % | L5 | Hold – for bred kategori, ingen evidens |
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger (Proceed with Guardrails)
Begrundelse:
- Uroligt bensyndrom har den stærkeste evidens blandt de forudsagte indikationer, med flere registerbaserede kohortestudier (op til 5 års opfølgning) og case-serier med intratekal morfin. Evidensen er dog overvejende observationel, og det eneste kliniske forsøg er et fase 1-forsøg uden effektdata, så evidensniveauet er kun L3. Opioider placeres som senere linjes behandling ved refraktære tilfælde.
For at komme videre kræves følgende:
- Randomiserede kontrollerede forsøg, der specifikt undersøger morfin ved refraktær RLS
- Gennemgang af produktresuméet for Contalgin (advarsler og kontraindikationer), da disse data ikke var tilgængelige
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Plan for sikkerhedsmonitorering (afhængighed, respirationsdepression, augmentation, interaktioner) og afgrænsning til patienter, der ikke responderer på dopaminagonister eller alfa-2-delta-ligander
- Afklaring af administrationsvej: det danske præparat er en oral depottablet, mens de stærkeste data vedrører intratekal morfin
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.