Mercaptopurine
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Mercaptopurin: Fra akut lymfoblastær leukæmi til myeloid leukæmi
Resumé i én sætning
Mercaptopurin er et purinantimetabolit, der oprindeligt anvendes til behandling af akut lymfoblastær leukæmi (ALL). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved myeloid leukæmi, og de indsamlede data viser 15 kliniske forsøg og 20 publikationer inden for dette område. Størstedelen af forsøgene tester dog flerlægemiddelregimer, så mercaptopurins selvstændige bidrag kan ikke isoleres.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Akut lymfoblastær leukæmi (fra videnbasen; indikationsteksten i de danske markedsføringstilladelser er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Myeloid leukæmi |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,94 % |
| Evidensniveau | L1 (flere gennemførte fase 3-forsøg, men med flerlægemiddelregimer og indirekte evidens for mercaptopurin) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) fra lægemiddeldatabasen er ikke tilgængelige. Ud fra den kendte farmakologi er mercaptopurin et purinantimetabolit. Dets thioguaninnukleotid-metabolitter indbygges i DNA og hæmmer den de novo purinsyntese, hvilket er cytotoksisk for hurtigt delende celler, herunder myeloide blaster.
Akut lymfoblastær og myeloid leukæmi er begge hæmatologiske maligniteter med hurtigt delende leukæmiceller. Mercaptopurin indgår som vedligeholdelsesbehandling i flere regimer, især oral 6-MP/methotrexat-vedligeholdelse ved AML hos patienter, der ikke kan transplanteres, og i regimer for akut promyelocytær leukæmi (APL).
Evidensen er stærkest for vedligeholdelsesbehandling, mens rollen i induktionsregimer er uklar. NUDT15/TPMT-farmakogenomik bør styre doseringen.
Klinisk evidens
Tabellen viser et udvalg af de mest relevante forsøg (op til 10) fra de data, der er indsamlet til denne rapport.
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00003934 | Fase 3 | Afsluttet | 420 | Randomiseret APL-forsøg: tretinoin + kemoterapi ± arsentrioxid; vedligeholdelse med tretinoin alene vs. tretinoin + mercaptopurin og methotrexat |
| NCT00492856 | Fase 3 | Afsluttet | 105 | S0521: vedligeholdelse vs. observation ved APL med lav/intermediær risiko; mercaptopurins rolle kan ikke fuldt verificeres |
| NCT00002701 | Fase 3 | Ukendt | 750 | ATRA + idarubicin og intensiv konsolidering, derefter randomiseret vedligeholdelse ved APL ud fra minimal restsygdom |
| NCT02688140 | Fase 3 | Afsluttet | 133 | Arsentrioxid + ATRA + idarubicin vs. AIDA ved APL med høj risiko; indirekte evidens for mercaptopurin |
| NCT00482833 | Fase 3 | Afsluttet | 276 | Arsentrioxid + ATRA vs. AIDA ved APL uden høj risiko |
| NCT00866918 | Fase 3 | Afsluttet | 106 | Risikotilpasset behandling af APL hos børn med arsentrioxid |
| NCT02521493 | Fase 3 | Aktiv, ikke rekrutterende | 280 | Risikostratificeret behandling af AML hos børn med Downs syndrom; mercaptopurins rolle uklar |
| NCT00136084 | Fase 3 | Afsluttet | 238 | To flerlægemiddelregimer med forskellige cytarabindoser ved AML/myelodysplasi |
| NCT06199557 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 48 | Hydroxyurinstof + valproat eller 6-mercaptopurin + valproat ved AML/højrisiko-MDS, hvor standardbehandling ikke er egnet |
| NCT05506332 | Fase 1 | Rekrutterer | 10 | Venetoclax + 6-mercaptopurin ved recidiverende/refraktær AML (ApoAML) |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 26425037 | 2015 | Kohorte | J Korean Med Sci | Oral vedligeholdelse med 6-MP og methotrexat ved AML hos patienter, der ikke kan transplanteres |
| 27275453 | 2016 | Pilotstudie | South Asian J Cancer | Metronomisk oral 6-MP hos ældre med AML |
| 20018913 | 2010 | Langtidsopfølgning | Blood | APL93: vedligeholdelsesbehandling reducerede signifikant den kumulative recidivrate |
| 22715121 | 2012 | Kohorte (fase 2) | Blood | ATRA, idarubicin og intravenøs arsentrioxid som initial behandling af APL (APML4) |
| 38828002 | 2024 | Retrospektiv rapport | Ther Adv Hematol | Intensiv kemoterapi med dobbelt induktion og ALL-lignende konsolidering ved AML hos børn |
| 31283407 | 2019 | Randomiseret fase 3 | J Clin Oncol | Interfant-06 hos spædbørn med ALL; myeloid-lignende vs. lymfoid-lignende konsolidering |
| 33183436 | 2021 | Oversigtsartikel | J Nanosci Nanotechnol | 6-MP-nanomedicin ved leukæmi |
| 34442422 | 2021 | Oversigtsartikel | J Pers Med | Betydningen af NUDT15-polymorfier ved thiopurinbehandling |
| 2676034 | 1989 | Oversigt | Blood Rev | Purinmetabolisme som mål for leukæmikemoterapi |
| 28152123 | 2017 | Kohorte | JAMA Oncol | Sammenhæng mellem behandling af autoimmun sygdom og MDS/AML (sikkerhedssignal) |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106542620 | Mercaptopurin “Silver Pharma” (Silver Pharma S.L.) | Tabletter | Ikke angivet i de indsamlede data |
| 28107101723 | Mercaptopurine “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Tabletter | Ikke angivet i de indsamlede data |
Begge tilladelser er gyldige nationale tilladelser for enkeltstofprodukter. Lægemidlet findes kun som oral tablet.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk (purinantimetabolit/thiopurin) |
| Risiko for myelosuppression | Høj; neutropeni og trombocytopeni er velkendte. Overdreven 6-TGN-ekspozition forværrer neutropeni, og NUDT15/TPMT-varianter øger risikoen |
| Emetogenicitet | Lav til moderat |
| Monitorering | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, bilirubin; evt. metabolitmonitorering (6-TGN/6-MMP) |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal håndteres efter gældende regler for cytotoksiske lægemidler |
Se desuden produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler.
Sikkerhedsovervejelser
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Følgende er baseret på videnbasen og interaktionsdatabasen:
- Sygdomme markeret som kontraindikationer i videnbasen (ikke fra produkttekst): nyresygdom, pancreatitis, leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, anæmi, leukopeni, hyperbilirubinæmi, Gilberts syndrom, kolestase og hepatosplenisk T-celle-lymfom.
- Lægemiddelinteraktioner: 670 interaktioner er registreret. Moderate interaktioner omfatter mesalazin, balsalazid, olsalazin, sulfasalazin og naltrexon. Levofloxacin er registreret som mindre. Mange andre har uafklaret niveau, fx omeprazol, pantoprazol, metformin, prednison og simvastatin.
- Øvrige forhold fra litteraturen: allopurinol/xanthinoxidasehæmmere påvirker metabolismen og kræver dosisjustering. Thiopurinbehandling er forbundet med lymfoproliferative lidelser og sekundære myeloide neoplasier.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Flere fase 3-forsøg i AML og APL indeholder mercaptopurin i vedligeholdelsesregimer, og mekanismen er plausibel. Forsøgene tester dog flerlægemiddelregimer, så mercaptopurins selvstændige bidrag kan ikke isoleres. Evidensen er derfor indirekte, og eventuel anvendelse bør ske med forholdsregler.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet for danske advarsler, kontraindikationer og godkendte indikationer
- Detaljerede data om virkningsmekanismen (MOA) fra lægemiddeldatabasen
- Analyse, der isolerer mercaptopurins bidrag i APL- og AML-vedligeholdelsesregimerne
- Genotypning for TPMT/NUDT15 og dosisjustering samt plan for monitorering af myelosuppression og levertoksicitet
- Gennemgang af relevante lægemiddelinteraktioner, især med allopurinol og aminosalicylater
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.