Macitentan
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
- Macitentan
- Macitentan: Fra pulmonal arteriel hypertension til pulmonal arteriel hypertension associeret med medfødt hjertesygdom
Macitentan: Fra pulmonal arteriel hypertension til pulmonal arteriel hypertension associeret med medfødt hjertesygdom
Resumé i én sætning
Macitentan er en dobbelt endothelinreceptorantagonist, der oprindeligt anvendes til behandling af pulmonal arteriel hypertension (PAH). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan være effektivt ved PAH associeret med medfødt hjertesygdom, hvor de indsamlede data omfatter 0 registrerede kliniske forsøg men 19 publikationer, heriblandt flere randomiserede studier (bl.a. MAESTRO og TOMORROW). Bemærk, at denne population i vidt omfang allerede ligger inden for PAH-indikationen, så der er ikke tale om en egentlig omdirigering af lægemidlet.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Pulmonal arteriel hypertension (fra vidensgrafen; godkendt indikationstekst for den danske tilladelse er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | PAH associeret med medfødt hjertesygdom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 98,7 % |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Macitentan blokerer både ETA- og ETB-endothelinreceptorer. Det reducerer den endothelinmedierede karsammentrækning og den vaskulære ombygning i lungekarrene. Der foreligger ikke detaljerede mekanismedata i de indsamlede data, men denne virkningsmekanisme er velbeskrevet for klassen.
PAH associeret med medfødt hjertesygdom (PAH-CHD) er en undergruppe af PAH (gruppe 1), og den underliggende karpatologi ligner den ved den oprindelige indikation. Derfor er endothelinblokade mekanistisk velbegrundet. Forudsigelsen afspejler i høj grad, at populationen overlapper med den allerede kendte PAH-indikation.
Evidensen omfatter bl.a. fase III-studiet MAESTRO ved Eisenmengers syndrom (2019), et randomiseret pædiatrisk studie (TOMORROW, 2026) og real-world-data fra OPUS/OrPHeUS (2024). Data om selve virkningsmekanismen mangler dog i de indsamlede data.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er for øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for denne indikation i de indsamlede data.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 30586694 | 2019 | RCT (fase III, MAESTRO) | Circulation | Dobbeltblindet, placebokontrolleret 16-ugers studie af macitentans effekt og sikkerhed ved Eisenmengers syndrom |
| 41796854 | 2026 | RCT (TOMORROW) | The Journal of Pediatrics | Farmakokinetik, effekt og sikkerhed af macitentan versus standardbehandling ved pædiatrisk PAH |
| 28867027 | 2017 | Subgruppeanalyse af klinisk studie | Heart, Lung & Circulation | Macitentan ved PAH associeret med medfødte hjertefejl |
| 39585521 | 2024 | Real-world-kohorte | Cardiology and Therapy | Real-world-data fra OPUS/OrPHeUS for patienter med CHD-PAH, som nystarter macitentan |
| 36196862 | 2022 | Post hoc-analyse | Anatolian Journal of Cardiology | Ensartet effekt og sikkerhed på tværs af idiopatisk PAH og CHD-PAH i et enkelt center |
| 40616677 | 2026 | Multicenterkohorte | Pediatric Cardiology | Sikkerhed og effekt af macitentan hos børn i det spanske register |
| 36329372 | 2023 | Real-world-kohorte | Drugs – Real World Outcomes | Sikkerhed og kliniske udfald hos asiatiske PAH-patienter under post-marketing-overvågning |
| 31096477 | 2019 | Systematisk review/metaanalyse | Medicine | Evaluering af PAH-specifik behandling ved Eisenmengers syndrom |
| 38276220 | 2023 | Review | Journal of Personalized Medicine | Aktuel behandling og fremtidige retninger ved PAH-CHD |
| 28532389 | 2017 | Case report | BMC Cardiovascular Disorders | Første brug af macitentan ved Fontan-kredsløb |
Oplysninger om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28107176624 | Macitentan Accord (Accord Healthcare S.L.U.) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: 58 interaktioner er registreret. Blandt de viste er flere klassificeret som alvorlige (Major): clarithromycin, erythromycin, ketoconazol, cobicistat og lumacaftor. Moderate interaktioner omfatter bl.a. aprepitant, dexamethason, cimetidin, fluconazol, miconazol og ticagrelor. Mange af disse er CYP3A4-hæmmere eller -inducere, hvilket er særligt relevant for patienter, der får flere lægemidler.
- Forholdsregler fra evidensgennemgangen: embryo-føtal toksicitet (sikker prævention og graviditetsprøver), overvågning af leverpåvirkning og anæmi samt forsigtighed hos patienter med shunt eller Eisenmenger-fysiologi.
Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet mangler i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Der foreligger flere randomiserede studier (MAESTRO, TOMORROW) og real-world-data for macitentan ved PAH-CHD, og populationen er mekanistisk og klinisk tæt på den eksisterende PAH-indikation. Der er dog ingen registrerede kliniske forsøg i de indsamlede data, og evidensen kommer udelukkende fra litteraturen.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af det danske produktresumé (advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst), da disse data mangler
- Bekræftelse af, at PAH-CHD er omfattet af den godkendte danske indikation, da der ellers kan være tale om off-label-brug
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Plan for overvågning af lever, blodtal og graviditet samt gennemgang af interaktioner med CYP3A4-hæmmere og -inducere
Øvrige forudsagte indikationer (kort overblik)
| Forudsagt indikation | TxGNN-score | Evidensniveau | Anbefaling | |——|——|——|——| | PAH associeret med bindevævssygdom | 98,6 % | L3 | Proceed with Guardrails (kun observationsstudier og real-world-data; det eneste registrerede forsøg, NCT03726398, blev trukket tilbage uden inkluderede patienter) | | PAH associeret med HIV-infektion | 98,6 % | L4 | Forskningsspørgsmål (kun indirekte evidens fra et nationalt register; interaktioner med antiretrovirale midler er en nøglebekymring) | | PAH associeret med skistosomiasis | 98,6 % | L5 | Hold (ingen specifik evidens) | | PAH associeret med kronisk hæmolytisk anæmi | 98,6 % | L5 | Hold (ingen evidens; anæmi er en kendt bivirkning af macitentan) | | Pulmonal arteriovenøs malformation | 98,9 % | L5 | Hold (ren computerbaseret forudsigelse; en anden patofysiologi end PAH, og vasodilatation kan være kontraproduktiv) |
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.