Loxapine
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Loxapin: Fra skizofreni og bipolar lidelse til manisk bipolar affektiv lidelse
Resumé i én sætning
Loxapin er et førstegenerations antipsykotikum, som oprindeligt anvendes ved skizofreni, bipolar lidelse og alvorlige affektive lidelser. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være virksomt ved manisk bipolar affektiv lidelse. Der er ingen registrerede kliniske forsøg i de indsamlede data, men 20 publikationer (primært oversigtsartikler om inhaleret loxapin) peger i samme retning.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Skizofreni, bipolar lidelse, alvorlig affektiv lidelse (fra vidensgrafen; indikationsteksten for det danske produkt er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Manisk bipolar affektiv lidelse |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,99 % |
| Evidensniveau | L1 (jf. bemærkning nedenfor) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Bemærkning om evidensniveau: Niveauet L1 er tildelt i de kompilerede data på baggrund af publiceret litteratur om to fase 3-forsøg med inhaleret loxapin. Der er ingen registrerede forsøg i datagrundlaget, og fase 3-evidensen er kun udledt af publikationstitler og er ikke verificeret her. Niveauet bør derfor tolkes med forsigtighed.
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de kompilerede data. Ud fra almen farmakologisk viden er loxapin et dibenzoxazepin-antipsykotikum med antagonisme af dopamin D2- og serotonin 5-HT2A-receptorer. Det stemmer overens med antimane og beroligende (anti-agiterende) effekter.
Den forudsagte indikation er i vid udstrækning en forlængelse af den oprindelige bipolare indikation og ikke en egentlig ny anvendelse. Inhaleret loxapin (Adasuve) er godkendt i EU og USA til akut agitation hos patienter med bipolar lidelse eller skizofreni. Litteraturen indeholder flere oversigtsartikler og ekspertkommentarer om effekt og sikkerhed.
De øvrige ni forudsigelser fra TxGNN (bl.a. nethindedystrofi, hydranencefali, X-bundet nærsynethed og Charcot-Marie-Tooth type 1G) har kun modelscore som grundlag, uden kliniske forsøg eller litteratur og uden plausibel mekanistisk forbindelse til loxapin. De vurderes som Hold (evidensniveau L5) og behandles ikke videre her.
Klinisk forsøgsevidens
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret i de kompilerede data. Litteraturen refererer dog til to randomiserede, dobbeltblinde fase 3-forsøg med inhaleret loxapin ved agitation ved skizofreni eller bipolar lidelse (jf. PMID 22226343 og 23740380).
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedpointer |
|---|---|---|---|---|
| 23740380 | 2013 | Oversigtsartikel | CNS Drugs | Loxapin-inhalationspulver (Adasuve) er godkendt i USA og EU til akut agitation ved bipolar lidelse eller skizofreni; maksimal plasmakoncentration nås efter ca. 2 minutter; baseret på to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg |
| 22226343 | 2012 | Oversigt over fase 3-forsøg | Int J Clin Pract | Effektstørrelser fra to fase 3 RCT’er med inhaleret loxapin ved agitation |
| 27151529 | 2016 | Systematisk oversigt og meta-analyse | Human Psychopharmacology | Farmakologisk behandling af akut agitation ved psykotiske og bipolare lidelser |
| 31496709 | 2019 | Oversigtsartikel | Neuropsychiatr Dis Treat | Sikkerhed, effekt og patientacceptabilitet af inhaleret loxapin |
| 30721526 | 2019 | Oversigtsartikel | Drugs in R&D | Ekspertgennemgang af inhaleret loxapin ved akut agitation |
| 33460070 | 2020 | Oversigtsartikel | Acta Psychiatr Scand | Evidensbaserede behandlingsmuligheder ved bipolar mani |
| 38301034 | 2024 | Oversigtsartikel | Prim Care Companion CNS Disord | Alternative tilgange til akut agitation ved skizofreni og bipolar lidelse |
| 37581475 | 2023 | Oversigtsartikel | Expert Opin Pharmacother | Forbedring af farmakologisk behandling af agitation ved bipolar lidelse |
| 35913401 | 2022 | Oversigtsartikel | Expert Rev Neurother | 50 års erfaring med loxapin til hurtig, ikke-tvangsmæssig beroligelse |
| 27637870 | 2017 | Case-rapport | L’Encéphale | Iskæmisk colitis ved quetiapin kombineret med antikolinerge lægemidler; understreger behov for monitorering |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105009311 | Adasuve (Ferrer Internacional, SA.) | Inhalationspulver, afdelt | Indikationstekst ikke angivet i de kompilerede data; ifølge litteraturen godkendt til akut agitation ved bipolar lidelse eller skizofreni |
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer fra vidensgrafen (afledt af relationer i TxGNN-vidensgrafen, ikke af produktresuméets tekst): epilepsi, benign prostatahyperplasi, stofmisbrug/afhængighed, brystkræft hos kvinder, hjerte-kar-sygdom, hjertesygdom, glaukom, malignt neuroleptikasyndrom, Alzheimers sygdom, tardiv dyskinesi, lingual-facial-bukkal dyskinesi samt hyperprolaktinæmi (herunder familiær og erhvervet form og prolaktinproducerende hypofysetumor).
- Lægemiddelinteraktioner: I alt 108 registrerede interaktioner. Blandt de fremhævede er væsentlige (Major) interaktioner med bupropion, morfin og kaliumcitrat. Der ses desuden mange moderate interaktioner, især med antikolinerge stoffer (atropin, hyoscyamin, glycopyrronium, dicyclomin, trospium m.fl.), loperamid, adrenalin, dronabinol og nabilon.
- Forhold, der bør tages højde for ved inhaleret formulering (fra den kompilerede vurdering): risiko for bronkospasme, anvendelse kun i overvåget setting, udelukkelse af patienter med luftvejssygdom, sedation og ekstrapyramidale symptomer.
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de kompilerede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Den forudsagte indikation er tæt knyttet til den kendte bipolare indikation, og inhaleret loxapin er godkendt til akut agitation ved bipolar lidelse. Der mangler dog registrerede forsøg i datagrundlaget, evidensen består hovedsageligt af oversigtsartikler, og sikkerhedsprofilen (bronkospasme, mange interaktioner) kræver stram kontrol.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler, kontraindikationer og godkendt indikationstekst)
- Verifikation af de to fase 3-forsøg direkte i primærkilderne og registrering af forsøgsidentifikatorer (NCT/EudraCT)
- Data om virkningsmekanisme (f.eks. fra DrugBank)
- Afklaring af, om den forudsagte indikation (manisk bipolar lidelse generelt) går ud over den godkendte indikation (akut agitation)
- Plan for sikkerhedsovervågning: lungefunktion/bronkospasme, sedation, ekstrapyramidale symptomer og gennemgang af samtidig medicin
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.