Lomustine
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Lomustin: Fra Hodgkins lymfom og hjernekræft til lymfosarkom
Opsummering i en sætning
Lomustin er et alkylerende nitrosourea-middel, der oprindeligt anvendes til behandling af Hodgkins lymfom og hjernekræft. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved lymfosarkom (non-Hodgkin-lymfom). Forudsigelsen støttes af 9 kliniske studier (alle fase 2 eller uden fasebetegnelse, de fleste små eller afbrudte) og 20 publikationer, hvoraf en stor del er veterinære.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hodgkins lymfom og hjernekræft/hjernetumorer (fra videnbasen PrimeKG; indikationsteksten i den danske godkendelse er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Lymfosarkom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,90 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Lomustin er dog et fedtopløseligt nitrosourea-middel med alkylerende virkning, som passerer blod-hjerne-barrieren. Dets effekt ved Hodgkins lymfom og hjernetumorer er veletableret.
Lymfosarkom (non-Hodgkin-lymfom) er ligesom Hodgkins lymfom en lymfoid malignitet, som generelt er følsom over for alkylerende kemoterapi. Lomustins evne til at trænge ind i centralnervesystemet gør det desuden interessant ved primært CNS-lymfom, hvor det indgår i kombinationsregimer sammen med bl.a. procarbazin og methotrexat.
Forudsigelsen er derfor biologisk plausibel, men lomustins bidrag kan i de fleste studier ikke adskilles fra resten af kombinationsbehandlingen.
Klinisk evidens
| Studienummer | Fase | Status | Antal patienter | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00049439 | Fase 2 | Afsluttet | 54 | Dosisjusteret oral kombination (lomustin, etoposid, cyclophosphamid, procarbazin) ved AIDS-relateret non-Hodgkin-lymfom |
| NCT00989352 | Fase 2 | Ukendt | 56 | Rituximab, højdosis methotrexat, lomustin og procarbazin ved primært CNS-lymfom hos patienter over 65 år |
| NCT00074191 | Fase 2 | Afsluttet | 1 | Methotrexat, procarbazin og CCNU ved primært CNS-lymfom; kun én patient, så næsten ingen evidens |
| NCT01775475 | Fase 2 | Afsluttet | 7 | CHOP versus oral kemoterapi ved HIV-associeret lymfom i Afrika; for lille til at give sikre konklusioner |
| NCT00003113 | Fase 2 | Afbrudt | 6 | Oral kombinationskemoterapi med G-CSF hos ældre med non-Hodgkin-lymfom |
| NCT00003114 | Fase 2 | Afsluttet | 5 | Oral kombination ved AIDS-associeret Hodgkins sygdom (allerede en oprindelig indikation) |
| NCT00003929 | Fase 2 | Trukket tilbage | 0 | Lomustin, procarbazin, filgrastim og strålebehandling ved primært CNS-lymfom; ingen inkluderede patienter |
| NCT03678883 | Fase 2 | Aktiv, ikke rekrutterende | 350 | Undersøgelse af 9-ING-41 (GSK-3β-hæmmer) med kemoterapi; lomustins rolle er uklar |
| NCT00317408 | Ikke angivet | Ukendt | 96 | Protokol for recidiverende anaplastisk storcellet lymfom hos børn; indirekte relevans |
Der er ingen afsluttede fase 3-studier for denne indikation.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 10711848 | 1999 | Kohorte | Drugs | Oral kombination med lomustin, etoposid, cyclophosphamid og procarbazin hos 38 patienter med AIDS-relateret non-Hodgkin-lymfom |
| 17134114 | 2006 | Review | Neurosurgical Focus | Kemoterapi ved primært CNS-lymfom; højdosis methotrexat er mest effektivt, lomustin nævnes som kombinationspartner |
| 21303800 | 2011 | Pilotstudie | Annals of Oncology | Rituximab, methotrexat, procarbazin og lomustin (R-MCP) hos ældre med primært CNS-lymfom |
| 8436213 | 1993 | Klinisk studie | European Journal of Haematology | LEMP-regimen (lomustin, etoposid, methotrexat, prednison) hos 22 patienter med recidiverende eller refraktært non-Hodgkin-lymfom |
| 7882286 | 1995 | Klinisk studie | Cancer | Nyt forberedende regime før autolog knoglemarvstransplantation ved lymfom |
| 35999255 | 2022 | Retrospektiv | Scientific Reports | Sammenligning af CEAC (med lomustin), BEAM og IEAC før autolog stamcelletransplantation ved perifert T-cellelymfom |
| 2222244 | 1990 | Klinisk serie | Archives of Neurology | Adjuverende procarbazin, lomustin og vincristin ved primært CNS-lymfom hos 10 patienter |
| 8765435 | 1996 | Farmakokinetik | Cancer Chemotherapy and Pharmacology | Farmakokinetik af højdosis oral CCNU hos patienter med lymfom før knoglemarvstransplantation |
| 28508557 | 2018 | Kohorte (veterinær) | Veterinary and Comparative Oncology | LOPP-kemoterapi som førstelinjebehandling af T-cellelymfom hos hunde |
| 22888557 | 2012 | Præklinisk | Voprosy Onkologii | Gemcitabin og lomustin gav kraftigt forlænget levetid hos mus med intrakranielt transplanteret lymfosarkom |
Bemærk, at en betydelig del af den tilgængelige litteratur er veterinær (hunde og katte).
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28100911976 | Lomustine “Medac” | Kapsler | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Tilladelsen er national, gyldig og omfatter et enkeltstofpræparat fra Medac GmbH.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytotoksisk middel (alkylerende nitrosourea) |
| Risiko for myelosuppression | Høj; trombocytopeni og leukopeni er kendte kontraindikationsrelaterede forhold i videnbasen, og knoglemarvsaplasi er set ved overdosering i veterinær litteratur |
| Emetogenicitetsklassifikation | Bør afklares i produktresuméet (SmPC) |
| Overvågningspunkter | Fuld blodtælling med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, lungefunktion (risiko for lungefibrose) |
| Håndteringsbeskyttelse | Skal følge gældende regler for håndtering af cytotoksiske lægemidler |
Se i øvrigt advarsler og forsigtighedsregler i produktresuméet (SmPC).
Sikkerhedsovervejelser
Kontraindikationer/risikotilstande (fra videnbasen, ikke fra produkttekst): nyresygdom, trombocytopeni, leukopeni, lungefibrose (inkl. postinflammatorisk), leverpåvirkning (lægemiddelinduceret leverskade, hyperbilirubinæmi, Gilberts syndrom) samt infektionssygdomme (herunder svampeinfektioner og dermatofytose).
Lægemiddelinteraktioner: 183 interaktioner er registreret. Eksempler på de vigtigste:
- Alvorlige (Major): cimetidin, deferipron, adalimumab, samarium (153Sm) lexidronam
- Moderate: bl.a. mercaptopurin, zidovudin, chloramphenicol, aldesleukin, alemtuzumab, naltrexon, roflumilast, asparaginase, palifermin, strontium-89-chlorid samt levende/inaktiverede vacciner
- Mindre (Minor): levofloxacin
Produktresuméets advarsler og kontraindikationer er ikke indlæst i de indsamlede data og bør gennemgås før enhver videre vurdering.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Lomustin har en plausibel mekanistisk sammenhæng med lymfoide maligniteter og indgår allerede i flere kombinationsregimer ved non-Hodgkin-lymfom og især primært CNS-lymfom. Evidensen består dog af små fase 2-studier, ældre kohorter og meget veterinær litteratur, og lomustins selvstændige bidrag kan ikke isoleres. Evidensniveauet er derfor L2, og der bør kun arbejdes videre som et forskningsspørgsmål.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af produktresuméets advarsler og kontraindikationer (kritisk datahul i sikkerhedsvurderingen)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Kontrollerede studier eller systematiske reviews, der isolerer lomustins effekt ved non-Hodgkin-lymfom, især primært CNS-lymfom
- Overvågningsplan for knoglemarvstoksicitet, lunge-, lever- og nyrefunktion samt gennemgang af interaktioner med samtidig medicin
- Afklaring af lægemiddelformen (kapsler) i forhold til den planlagte patientgruppe
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.