Letrozole
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Letrozol: Fra brystkræft til østrogenreceptor-positiv brystkræft
Resumé i én sætning
Letrozol er en aromatasehæmmer, der i Danmark er markedsført som filmovertrukne tabletter. Den primære forudsigelse fra TxGNN-modellen er kvindelig brystkræft (rangeret som nr. 1), og den mest veldokumenterede forudsigelse er østrogenreceptor-positiv brystkræft (rangeret som nr. 5). Disse er i praksis allerede etablerede anvendelser og ikke egentlig nyt repurposing. Evidensen omfatter 39 registrerede kliniske forsøg for den primære forudsigelse samt adskillige fase 3-RCT’er og en metaanalyse for den østrogenreceptor-positive forudsigelse.
Bemærkning: De data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder ingen godkendt indikation for lægemidlet, og virkningsmekanismen mangler. Rapporten tager derfor udgangspunkt i den højest rangerede forudsigelse og i den bedst understøttede forudsigelse (østrogenreceptor-positiv brystkræft). Den ukorrigerede originalindikation bør rettes i grunddata.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede data (godkendt indikationstekst er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Kvindelig brystkræft (rang 1); bedst understøttet: østrogenreceptor-positiv brystkræft (rang 5) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,98 % (kvindelig brystkræft); 99,75 % (østrogenreceptor-positiv brystkræft) |
| Evidensniveau | L1 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Ud fra kendt farmakologi er letrozol en ikke-steroid aromatasehæmmer, der blokerer omdannelsen af androgener til østrogener og dermed nedsætter den østrogendrevne tumorvækst i hormonreceptor-positiv brystkræft.
Forudsigelsen er derfor biologisk konsistent. Brystkræft med positiv østrogenreceptor afhænger af østrogen for at vokse, og sænkning af østrogenniveauet er den etablerede behandlingsstrategi. Den meget høje TxGNN-score afspejler denne kendte biologi.
Det er vigtigt at bemærke, at forudsigelsen om østrogenreceptor-negativ brystkræft (rang 3) ikke er mekanistisk understøttet: Aromatasehæmning forudsætter østrogenafhængig vækst, og de fundne forsøg omhandler HR-positiv sygdom. Mærkatet skyldes sandsynligvis termmapping. Øvrige forudsigelser (fx Ehrlich-tumor, brystfibrocystisk sygdom, benign mammadysplasi) har kun præklinisk eller ingen evidens og bør ikke tillægges vægt.
Evidens fra kliniske forsøg
De mest relevante forsøg for brystkræft (kvindelig brystkræft og østrogenreceptor-positiv brystkræft):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02941926 | Fase 3 | Afsluttet | 3246 | Ribociclib + letrozol ved HR+/HER2- fremskreden brystkræft uden tidligere hormonbehandling; indsamling af sikkerheds- og effektdata |
| NCT01740427 | Fase 3 | Afsluttet | 666 | Palbociclib + letrozol vs. placebo + letrozol ved ER+/HER2- fremskreden brystkræft (PALOMA-2) |
| NCT02600923 | Fase 3 | Afsluttet | 131 | Adgang til palbociclib + letrozol hos postmenopausale kvinder med HR+/HER2- sygdom |
| NCT03425838 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 1050 | SONIA: CDK4/6-hæmmer i første vs. andet behandlingsforløb sammen med aromatasehæmmer |
| NCT06760637 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 1035 | PF-07220060 + letrozol sammenlignet med CDK4/6-hæmmer + letrozol (FOURLIGHT-3) |
| NCT00908531 | Fase 3 | Afbrudt | 123 | Dansk DBCG-forsøg: 4 måneders letrozol før operation vs. operation først |
| NCT00382070 | Fase 3 | Ukendt | 3966 | Fem års letrozol vs. placebo efter fem års hormonbehandling ved HR+ brystkræft |
| NCT04568616 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 178 | Neoadjuverant letrozol ved ER+/HER2- brystkræft hos postmenopausale kvinder (NAOMI) |
| NCT04272801 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 84 | Præoperativ endokrin behandling hos ældre kvinder for at vejlede strålebehandling |
| NCT01439711 | Fase 2 | Afsluttet | 108 | Neoadjuverant letrozol ved ER+ duktalt carcinoma in situ |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 27959613 | 2016 | RCT | N Engl J Med | Palbociclib + letrozol ved ER+/HER2- fremskreden brystkræft (PALOMA-2) |
| 27717303 | 2016 | RCT | N Engl J Med | Ribociclib som førstelinjebehandling ved HR+ fremskreden brystkræft |
| 35263519 | 2022 | RCT | N Engl J Med | Samlet overlevelse med ribociclib + letrozol ved fremskreden brystkræft |
| 38507751 | 2024 | RCT | N Engl J Med | Ribociclib + endokrin behandling ved tidlig brystkræft |
| 38729566 | 2024 | RCT | Ann Oncol | Abemaciclib + ikke-steroid aromatasehæmmer: endelige overlevelsesresultater (MONARCH 3) |
| 35123662 | 2022 | Metaanalyse | Lancet Oncol | Aromatasehæmmere vs. tamoxifen hos præmenopausale kvinder med ovarie-suppression (7030 kvinder) |
| 30475668 | 2019 | Langtidsopfølgning | J Clin Oncol | Adjuverende letrozol og tamoxifen alene eller sekventielt (BIG 1-98) |
| 29718092 | 2018 | RCT | Ann Oncol | Opdaterede resultater fra MONALEESA-2 |
| 38252901 | 2024 | RCT | J Clin Oncol | Samlet overlevelse med palbociclib + letrozol ved fremskreden brystkræft |
| 25524798 | 2015 | RCT (fase 2) | Lancet Oncol | Palbociclib + letrozol vs. letrozol alene som førstelinjebehandling (PALOMA-1) |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104319308 | Letrozol “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Hormonbehandling (aromatasehæmmer); ikke konventionelt cytotoksisk, men anvendes ofte sammen med målrettet behandling (CDK4/6-hæmmere) |
| Myelosuppressionsrisiko | Lav for letrozol alene; ved kombination med CDK4/6-hæmmere kan neutropeni forekomme |
| Emetogenicitetsklassifikation | Lav |
| Monitoreringspunkter | Knogletæthed, lipider, leverfunktion; blodtal (CBC) ved kombination med CDK4/6-hæmmere |
| Håndteringsbeskyttelse | Se produktresuméet (SmPC) for krav til håndtering |
Sikkerhedsovervejelser
- Sygdomme med kontraindikationssignal i vidensgrafen (ikke mærkningstekst): leversvigt, skrumpelever, osteoporose (inkl. postmenopausal), hyperbilirubinæmi (inkl. arvelig og Gilberts syndrom) samt cerebrovaskulær sygdom.
- Lægemiddelinteraktioner: 350 interaktioner er registreret. Den eneste med angivet sværhedsgrad er aprepitant (moderat). Øvrige omfatter bl.a. calcitriol, glimepirid, lansoprazol, dolasetron, granisetron, famotidin, acetylsalicylsyre, pantoprazol, morfin og metformin (sværhedsgrad ukendt).
- Bivirkninger beskrevet i litteraturen: letrozol-relateret makulopati (case report) og tumor-flare/tumorlysesyndrom (case report).
For advarsler og kontraindikationer henvises i øvrigt til det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse:
- Flere afsluttede fase 3-RCT’er (bl.a. PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH 3) og en metaanalyse understøtter letrozolbaseret endokrin behandling ved HR+ brystkræft. Der er tale om en etableret anvendelse og ikke et nyt repurposing-fund. Forudsigelserne for ER-negativ sygdom, Ehrlich-tumor samt benigne brysttilstande bør afvises eller holdes (Hold) på grund af manglende evidens.
For at komme videre kræves:
- Rettelse af grunddata: oprindelig indikation og virkningsmekanisme mangler
- Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen (advarsler og kontraindikationer mangler; markeret som blokerende datahul)
- Retningslinjer (guardrails): postmenopausal status eller ovarie-suppression, monitorering af knogletæthed samt opmærksomhed på toksicitetsprofilen for kombinerede CDK4/6-hæmmere
- Yderligere vurdering af den hormonresistente brystkræft (rang 6) som forskningsspørgsmål, da effekten primært skyldes kombinationspartneren
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.