Ledipasvir
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Ledipasvir: Fra kronisk hepatitis C til hepatitis B-virusinfektion
Resumé i én sætning
Ledipasvir er en hæmmer af HCV NS5A-proteinet og anvendes oprindeligt til behandling af kronisk hepatitis C-virusinfektion (i Danmark i kombinationspræparatet Harvoni sammen med sofosbuvir). TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved hepatitis B-virusinfektion. Evidensen er begrænset: ét afsluttet fase 2-forsøg uden kontrolgruppe (21 patienter) og en række studier af HCV/HBV-saminfektion, hvor den væsentligste sikkerhedsmæssige konklusion er risiko for HBV-reaktivering.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kronisk hepatitis C-virusinfektion (godkendelsesteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data; indikationen stammer fra TxGNN-vidensgrafen) |
| Forudsagt ny indikation | Hepatitis B-virusinfektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,91 % |
| Evidensniveau | L2 (ét afsluttet fase 2-studie; lille og enkeltarmet) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål; kun under studiemæssige rammer) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig – og hvor er den svag?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Ledipasvir er kendt som HCV NS5A-hæmmer og gives sammen med sofosbuvir, en NS5B-polymerasehæmmer.
HBV har ikke noget kendt NS5A-homologt protein, så en direkte antiviral mekanisme er ikke påvist. Det statistiske signal fra modellen hænger sandsynligvis sammen med, at de to sygdomme er virale leversygdomme med fælles patientgrupper. I et retrospektivt materiale sås en beskeden reduktion af HBsAg hos patienter med HBV/HCV-saminfektion behandlet med ledipasvir/sofosbuvir. Det førte til hypotesen om, at det samme kunne ses ved HBV-monoinfektion, og hypotesen blev testet i fase 2-studiet nedenfor.
Samtidig dokumenterer litteraturen en reel sikkerhedsbekymring: HBV kan reaktiveres, når HCV elimineres med direkte virkende antivirale midler (DAA). Signalet er derfor i dag mere et sikkerhedsmæssigt end et terapeutisk.
Den samme model forudsiger også andre sygdomme (bl.a. hepatitis E, hepatitis A, Omsk hæmoragisk feber, Kyasanur-skovsygdom og hiv). For dem er evidensen enten kun et enkelt case-studie (hepatitis E, hvor effekten snarere kan skyldes sofosbuvir) eller slet ingen (L4–L5). Disse er ikke fulgt videre i denne rapport.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT03312023 | Fase 2 | Afsluttet | 21 | Åbent studie af ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger hos personer med HBV-infektion; direkte relevant, men lille og enkeltarmet |
| NCT02555943 | Fase 2/3 | Afsluttet | 23 | Direkte virkende antivirale midler ved kronisk HCV/HBV-saminfektion; undersøger bl.a. HBV-reaktivering |
| NCT02836925 | Fase 2 | Afsluttet | 40 | Interferonfri ledipasvir-baseret behandling ved HCV-associerede indolente B-cellelymfomer; kun indirekte relevans for HBV |
| NCT03261349 | Fase 2 | Ukendt | 21 | Pilotstudie af Harvoni ved HCV-associeret indolent B-celle non-Hodgkin-lymfom; HBV kun relevant ved samtidig infektion |
| NCT02768961 | Fase 4 | Afsluttet | 64 | Screenings- og eliminationsprogram for HCV i fængsler (inkl. screening for HBV); HBV er ikke behandlingsmål |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 36045503 | 2023 | Fase 2, åbent studie | J Med Virol | Ledipasvir/sofosbuvir i 12 uger ved HBV-monoinfektion; effektmål var fald i HBsAg og HBV-DNA |
| 29174546 | 2018 | Prospektivt studie | Gastroenterology | Ledipasvir/sofosbuvir ved HCV hos HBV-samsmittede; vurdering af risiko og udfald ved HBV-reaktivering |
| 34864948 | 2022 | Kohorte | Clin Infect Dis | Opfølgning i 108 uger efter behandling af HCV/HBV-samsmittede i Taiwan; HBV-reaktivering |
| 27367295 | 2016 | Pilotstudie | Antivir Ther | Ledipasvir/sofosbuvir kan undertrykke HCV hos patienter samsmittede med HBV |
| 29334502 | 2018 | Kohorte | J Clin Gastroenterol | Risiko for HBV-reaktivering under ledipasvir/sofosbuvir mod HCV |
| 33523503 | 2021 | Kohorte | J Viral Hepat | HBV-reaktivering hos kræftpatienter, der får DAA mod HCV |
| 26967675 | 2016 | Review | J Clin Virol | HBV-reaktivering som udfordring ved DAA-behandling af HCV |
| 28249574 | 2017 | Case-rapport | BMC Infect Dis | Reaktivering af okkult HBV hos hiv/HCV-samsmittet patient behandlet med sofosbuvir/ledipasvir |
Information om markedet i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105402814 | Harvoni (Gilead Sciences Ireland UC) | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Harvoni er et enkeltstof-præparat (status: gyldig) og er den eneste tilladelse. Det gives oralt.
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 67 interaktioner. Blandt de registrerede er de fleste af moderat sværhedsgrad:
- Syrehæmmende midler og antacida (bl.a. aluminiumhydroxid, calciumcarbonat, magnesiumhydroxid, magnesiumoxid, magaldrat, magnesiumcarbonat): moderat
- Protonpumpehæmmere (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol): moderat
- H2-blokkere (cimetidin, famotidin, nizatidin): moderat
- Øvrige: eliglustat, linagliptin, loperamid og naldemedin (moderat); fidaxomicin og naloxegol (mindre)
- HBV-reaktivering: Litteraturen beskriver reaktivering af hepatitis B hos patienter med HCV/HBV-samsmitte eller tidligere HBV-eksponering, som behandles med DAA. Det er en væsentlig overvejelse ved enhver brug hos HBV-positive.
- Hiv-samsmitte: Interaktioner med antiretrovirale midler er en vigtig praktisk overvejelse.
Øvrige advarsler og kontraindikationer er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der findes kun ét lille, enkeltarmet fase 2-studie ved HBV-monoinfektion, og der er ingen påvist direkte antiviral mekanisme mod HBV. Størstedelen af den øvrige evidens drejer sig om HCV/HBV-samsmitte, hvor hovedsignalet er risiko for HBV-reaktivering frem for gavn. Forudsigelsen bør derfor behandles som et forskningsspørgsmål.
For at komme videre er der brug for:
- Resultater og effektdata fra NCT03312023/PMID 36045503 (ændring i HBsAg og HBV-DNA) vurderet kritisk, helst bekræftet i et større kontrolleret studie
- Data om virkningsmekanisme (MOA) og eventuelt laboratoriestudier af anti-HBV-aktivitet, herunder om en eventuel effekt skyldes sofosbuvir frem for ledipasvir
- Gennemgang af produktresuméet for advarsler og kontraindikationer (bl.a. HBV-reaktivering)
- Overvågningsplan for HBV-DNA og leverfunktion, samt vurdering af interaktioner med syrehæmmende midler og antiretrovirale midler
- Afklaring af godkendt indikationstekst for Harvoni i Danmark
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.