Lactulose
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Lactulose: Fra leverencefalopati og forstoppelse til obstruktiv gulsot
Resumé i en sætning
Lactulose er et ikke-absorberbart disaccharid, der oprindeligt bruges til behandling af leverencefalopati, hepatisk koma og forstoppelse. TxGNN-modellen forudsiger flere nye indikationer, hvoraf obstruktiv gulsot har den mest konkrete støtte. Der findes ingen registrerede kliniske forsøg, men ca. 20 publikationer (primært ældre, små kliniske og eksperimentelle studier fra 1986-2012).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Leverencefalopati, hepatisk koma og forstoppelse (fra vidensgrafen; godkendelsesteksten i den danske registrering er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Akut urat-nefropati (rang 1, uden evidens); mest underbyggede kandidat: obstruktiv gulsot (rang 5) |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,89 % (akut urat-nefropati); 99,53 % (obstruktiv gulsot) |
| Evidensniveau | L5 for akut urat-nefropati; L3 for obstruktiv gulsot |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (akut urat-nefropati og nefrolithiasis); forskningsspørgsmål for obstruktiv gulsot og galdegangssygdom |
Bemærk: Rang 1 er akut urat-nefropati, men uden evidens og uden plausibel mekanisme. Denne rapport fokuserer derfor også på de bedre underbyggede kandidater. Duplikerede poster i de indsamlede data er slået sammen.
Samlet oversigt over forudsagte indikationer
| Indikation | Score | Evidensniveau | Beslutning |
|---|---|---|---|
| Akut urat-nefropati | 99,89 % | L5 | Hold |
| Nefrolithiasis | 99,78 % | L5 | Hold |
| Obstruktiv gulsot | 99,53 % | L3 | Forskningsspørgsmål |
| Galdegangssygdom | 99,47 % | L3 | Forskningsspørgsmål |
| Galdevejssygdom | 99,38 % | L4 | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Data om lægemidlets detaljerede virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Lactulose er dog kendt som et ikke-absorberbart disaccharid, der nedbrydes i tyktarmen, syrner tarmindholdet og nedsætter optagelsen af ammoniak. Denne virkning ligger til grund for brugen ved leverencefalopati og forstoppelse.
Obstruktiv gulsot: Her er der en plausibel mekanisme. Ved gallegangsobstruktion mangler galde i tarmen, hvilket svækker tarmbarrieren, fremmer bakteriel translokation og giver endotoksæmi. Endotoksæmien bidrager til postoperativ nyresvigt og leverskade. Lactulose kan formentlig reducere endotoksinbelastningen i tarmen, genoprette barrierefunktionen og begrænse bakteriel translokation. Studierne er dog gamle og små, og et enkelt flercenterstudie (PMID 2032107) kan være af højere kvalitet. Lactulose har desuden været brugt præoperativt i denne population, men en nyrebeskyttende effekt er ikke entydigt påvist (PMID 9145459).
Galdegangs- og galdevejssygdom: Evidensen overlapper stærkt med obstruktiv gulsot. Der er kun svag, indirekte støtte (fx lactuloses mulige påvirkning af galdesammensætning, PMID 9145452).
Akut urat-nefropati og nefrolithiasis: Der er ingen kendt mekanisme. Lactulose påvirker ikke urinsyremetabolismen eller nyrernes urathåndtering, og der er ingen støtte for effekt på nyresten. Diarré og dehydrering kan teoretisk øge stenrisikoen. De høje scorer skyldes sandsynligvis artefakter i vidensgrafen.
Klinisk forsøgsevidens
Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret for nogen af de forudsagte indikationer.
Litteraturevidens
Udvalgt litteratur for obstruktiv gulsot og galdegangssygdom (højest relevans først):
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 2032107 | 1991 | Flercenterstudie (randomiseret, design ikke bekræftet fra titlen) | Br J Surg | 102 patienter randomiseret til præoperativ lactulose, natriumdeoxycholat eller kontrol; forebyggelse af postoperativ nyredysfunktion |
| 3768644 | 1986 | Eksperimentelt og klinisk studie | Br J Surg | 24 patienter; lactulose reducerede endotoksæmi i portalt og systemisk blod |
| 12957136 | 2003 | Klinisk/eksperimentelt studie | J Surg Res | Lactulose og endotoksæmi efter galdegangsligatur hos kaniner |
| 23297639 | 2012 | Klinisk studie | Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol | Galdegangsdekompression kombineret med lactulose og tarmens mikroøkologi |
| 8944448 | 1996 | Klinisk og eksperimentelt studie | Br J Surg | Tarmbarrieredysfunktion ved obstruktiv gulsot og reversering ved intern galdedrænage |
| 9145459 | 1997 | Oversigtsartikel | Scand J Gastroenterol Suppl | Nyrebeskyttende effekt af lactulose er ikke entydigt påvist |
| 15782993 | 2005 | Oversigtsartikel | Hepato-gastroenterology | Behov for hydrering og lactulose præoperativt for at forebygge nyredysfunktion |
| 12598962 | 2002 | Dyrestudie (rotte) | Pediatr Surg Int | Melatonin og lactulose; effekt på lever og nyrer ved obstruktiv gulsot |
| 10576346 | 1999 | Dyrestudie (rotte) | Hepato-gastroenterology | Natriumdeoxycholat, lactulose og glutamin; bakteriel translokation |
| 2614579 | 1989 | Eksperimentelt studie (rotte) | J Pathol | Lactulose forebyggede ikke galdeinfarkt eller forhøjede transaminaser |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103530303 | Lactulose “Orifarm” (Orifarm Generics A/S) | Oral opløsning | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produktresuméets tekst): diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, appendicitis, galaktosæmi, glykogenlagringssygdom, G6PD-mangel, cystinuri og glukose-galaktose-malabsorption.
Lægemiddelinteraktioner: 100 interaktioner er registreret (DDInter). Størstedelen er af moderat sværhedsgrad. Eksempler: abirateron, tramadol, acetazolamid, hydrocortison, salbutamol, alfuzosin, hydrochlorthiazid, amilorid, amiodaron, amisulprid, anagrelid, propofol, apalutamid, apomorfin, triamcinolon, arsentrioxid, lumefantrin, asenapin og atomoxetin. Natriumcitrat er klassificeret som mindre alvorlig. Mange af disse formodes at hænge sammen med elektrolytforstyrrelser ved diarré.
Ved forudsagte indikationer som nefrolithiasis bør det desuden bemærkes, at lactulose kan give diarré og dehydrering.
Øvrige oplysninger om advarsler og kontraindikationer bør hentes fra det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold for akut urat-nefropati, nefrolithiasis og galdevejssygdom. Forskningsspørgsmål (svarende til Proceed with Guardrails ved fortsat afklaring) for obstruktiv gulsot og galdegangssygdom.
Begrundelse:
- De to højest scorende forudsigelser (akut urat-nefropati, nefrolithiasis) mangler både evidens og plausibel mekanisme og er sandsynligvis artefakter. For obstruktiv gulsot er mekanismen plausibel, men evidensen er begrænset til ældre, små og delvist prækliniske studier (L3), og der er ingen registrerede forsøg.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af fuldtekst for PMID 2032107 og 3768644 for at bekræfte studiedesign, effektstørrelse og kliniske endepunkter
- Systematisk oversigt og meta-analyse af lactulose til forebyggelse af postoperativ nyredysfunktion og endotoksæmi ved obstruktiv gulsot
- Et moderne, velkontrolleret randomiseret forsøg, hvis der fortsat er klinisk interesse
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Produktresumé (SmPC) med advarsler og kontraindikationer fra Lægemiddelstyrelsen, da disse mangler i de indsamlede data
- Afklaring af godkendt indikationstekst for den danske markedsføringstilladelse
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.