Inotersen

Evidensniveau: L4

Forudsagte indikationer: 10 stk.

Indholdsfortegnelse

Inotersen
Inotersen: Fra oprindelig indikation (ikke angivet i data) til akut intermitterende porfyri

## Farmaceutens vurderingsrapport

Inotersen: Fra oprindelig indikation (ikke angivet i data) til akut intermitterende porfyri

Resumé i én sætning

Inotersen er et antisense-oligonukleotid, der markedsføres i Danmark som Tegsedi. Det er rettet mod transthyretin (TTR) i leveren. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved akut intermitterende porfyri, men der er hverken registrerede kliniske forsøg eller direkte støttende litteratur. Der foreligger kun 1 oversigtsartikel, og den dokumenterer ikke en sammenhæng.

Hurtigt overblik

Punkt	Indhold
Oprindelig indikation	Ikke angivet i de indsamlede data (indikationsteksten i markedsføringstilladelsen er tom)
Forudsagt ny indikation	Akut intermitterende porfyri
TxGNN-prædiktionsscore	99,92 %
Evidensniveau	L4
Markedsstatus i Danmark	Markedsført
Antal markedsføringstilladelser	1
Anbefalet beslutning	Hold

Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?

De data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder ikke en registreret virkningsmekanisme fra DrugBank. Ud fra den mekanistiske vurdering i data er inotersen et antisense-oligonukleotid, der binder TTR-mRNA i leveren og dermed nedsætter produktionen af TTR-protein. Lægemidlet er kendt fra behandling af arvelig transthyretin-amyloidose (hATTR) med polyneuropati.

Akut intermitterende porfyri (AIP) er en leversygdom, som skyldes mangel på enzymet hydroxymethylbilan-syntase. Her opreguleres ALAS1, hvilket fører til ophobning af toksiske porfyrinforstadier. Den eneste plausible forbindelse er, at begge sygdomme behandles med leverrettede oligonukleotidterapier (fx givosiran, som rammer ALAS1 via siRNA). Der er ikke påvist, at nedsættelse af TTR påvirker AIP.

Den høje score afspejler sandsynligvis modellens nærhed til neuropati- og genterapirelaterede knudepunkter i vidensgrafen snarere end en valideret mekanisme. Forudsigelsen bør derfor betragtes som en forskningshypotese.

Kliniske forsøg

Der er i øjeblikket ingen relaterede kliniske forsøg registreret.

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedresultater
30847674	2019	Oversigtsartikel	Neurological Sciences	Generel oversigt over nye behandlinger af arvelige perifere neuropatier, herunder hATTR. Artiklen leverer ikke evidens for, at TTR-hæmning påvirker AIP.

Information om det danske marked

Markedsføringstilladelse	Produktnavn	Lægemiddelform	Godkendt indikation
28106032117	Tegsedi (Akcea Therapeutics Ireland Ltd)	Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte	Ikke angivet i de indsamlede data

Sikkerhedsovervejelser

Kontraindikationer fra vidensgrafen (ikke fra produktresuméet): Vidensgrafen (PrimeKG) angiver kontraindikationsrelationer til trombocytopeni og glomerulonefritis. Dette er ikke officiel produkttekst og bør verificeres i produktresuméet.
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 100 interaktioner i alt. Blandt de angivne er følgende af alvorlighedsgrad Major:
- Amphotericin B (inkl. lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal form)
- Mesalazin, balsalazid, olsalazin og sulfasalazin
- Acetylsalicylsyre
- Vancomycin
- Aminoglykosider: kanamycin, neomycin og streptomycin
- Polymyxin B
- Iothalaminsyre
Interaktioner af grad Moderat omfatter dexfenfluramin, fenfluramin, exenatid, naltrexon og sibutramin.

Gennemgå i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer, da disse ikke indgår i de indsamlede data.

Konklusion og næste skridt

Beslutning: Hold

Begrundelse: Forudsigelsen bygger udelukkende på modellen. Der findes ingen kliniske forsøg og kun en generel oversigtsartikel uden direkte støtte, og der er ingen påvist mekanistisk forbindelse mellem TTR-hæmning og AIP. Desuden er der sikkerhedssignaler (trombocytopeni og glomerulonefritis), som taler for forsigtighed.

For at komme videre kræves:

Hentning af produktresuméet fra Lægemiddelstyrelsen med advarsler, kontraindikationer og godkendt indikation
Registrering af virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
Præklinisk eller mekanistisk dokumentation for, at TTR-nedregulering påvirker porfyrinmetabolismen eller ALAS1-vejen
Systematisk litteratursøgning efter case-rapporter eller forsøg med inotersen ved AIP
Vurdering af sikkerhedsprofilen (trombocytopeni, nyretoksicitet) hos patienter med AIP
Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.