Imipenem
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Imipenem: Fra bakteriel lungebetændelse til diffus sklerodermi
Kort resumé
Imipenem er et bredspektret carbapenem-antibiotikum, der oprindeligt bruges til behandling af bakterielle infektioner som lungebetændelse, bughindebetændelse og hjerteklapinfektion (endokarditis). TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved diffus sklerodermi (højeste modelscore), men for denne forudsigelse findes ingen kliniske forsøg og ingen publikationer. Den biologisk mest plausible og bedst understøttede retning er Staphylococcus aureus-infektion (2 kliniske fase 4-forsøg og 20 publikationer) samt tyfus- og paratyfusfeber (kun overvågnings- og følsomhedsdata).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Bakteriel lungebetændelse, peritonitis, endokarditis m.fl. (fra vidensgrafen; indikationsteksten i de danske markedsføringstilladelser er ikke tilgængelig) |
| Forudsagt ny indikation | Diffus sklerodermi (rang 1) |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,99 % |
| Evidensniveau | L5 for rang 1 (kun modelforudsigelse). Højeste niveau blandt de forudsagte indikationer: L3 (Staphylococcus aureus-infektion) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 2 |
| Anbefalet beslutning | Hold (for diffus sklerodermi). Forskningsspørgsmål for S. aureus-infektion og tyfus/paratyfus |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Data om imipenems virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Imipenem tilhører carbapenem-klassen, der hæmmer bakteriens cellevægssyntese ved at binde til penicillinbindende proteiner (PBP). Dets effekt ved bakterielle infektioner er veldokumenteret.
Diffus sklerodermi er en autoimmun, fibrotisk sygdom. Der er ingen plausibel antibakteriel mekanisme, som forbinder imipenem med denne sygdom, og carbapenemer er ikke kendt for at påvirke fibrose eller autoimmunitet. Den høje score er sandsynligvis et grafbaseret artefakt, og forudsigelsen bør ikke tillægges klinisk vægt uden yderligere belæg.
Blandt de øvrige forudsigelser er flere mekanistisk rimelige, fordi de er bakterielle infektioner:
- Staphylococcus aureus-infektion: Imipenem virker mod meticillinfølsomme stammer. Ved MRSA ligger interessen i synergi med fx fosfomycin gennem komplementær målretning af cellevæggen.
- Tyfus- og paratyfusfeber samt salmonellose: Imipenem er aktivt mod Enterobacterales, og carbapenemer bruges som sidste udvej ved ekstensivt resistente stammer.
- Bihulebetændelse (sinusitis, kronisk rhinosinusitis): Bred dækning, men smalspektrede lægemidler er normalt at foretrække.
- Neoplasme i bihulerne og eosinofili-myalgi-syndrom: Ingen mekanistisk begrundelse.
Klinisk evidens fra forsøg
Der er ingen registrerede kliniske forsøg for den højest rangerede forudsigelse (diffus sklerodermi). Nedenfor vises forsøg for den bedst understøttede forudsigelse, Staphylococcus aureus-infektion:
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00871104 | Fase 4 | Afsluttet | 50 | Fosfomycin plus imipenem versus vancomycin (standardbehandling) ved MRSA-endokarditis. Resultater er ikke tilgængelige. |
| NCT01356472 | Fase 4 | Ukendt | 60 | Linezolid alene eller sammen med et carbapenem mod MRSA ved ventilatorassocieret lungebetændelse. Carbapenemet er ikke specificeret som imipenem. |
Litteraturevidens
Ingen litteratur findes for diffus sklerodermi. Udvalgte publikationer for de forudsagte infektionsindikationer:
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 33020155 | 2020 | Kasuistik/kommentar | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatin plus fosfomycin ved refraktær MRSA-infektion |
| 3460521 | 1986 | Klinisk serie | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem-cilastatin hos 23 patienter med S. aureus-infektioner (MRSA og MSSA) |
| 22196394 | 2012 | Review | Int J Antimicrob Agents | Gennemgang af MRSA-patogenese, behandling og resistens |
| 6421794 | 1983 | Dyremodel | J Antimicrob Chemother | Imipenem ved eksperimentel S. aureus-endokarditis hos kaniner |
| 10588305 | 1999 | Præklinisk | J Antimicrob Chemother | Synergi mellem vancomycin og imipenem mod MRSA in vitro og in vivo |
| 39991360 | 2025 | Observationel | Cureus | Carbapenemer som sidste forsvarslinje ved MDR/XDR-tyfus |
| 15707075 | 2003 | Kasuistik | J Med Liban | Rabdomyolyse ved Salmonella typhi behandlet med imipenem/cilastatin og hæmodialyse |
| 22204180 | 2011 | In vitro | JPMA | MIC for imipenem mod Salmonella Typhi og Paratyphi |
| 19208884 | 2009 | In vitro | J Med Microbiol | MIC for carbapenemer og tigecyclin mod Salmonella spp. |
| 39501839 | 2024 | Kasuistik/overvågning | Microb Drug Resist | Fremkomst af OXA-48-carbapenemaseproducerende Salmonella Heidelberg, hvilket truer carbapenemers anvendelighed |
Litteraturen for tyfus, paratyfus, salmonellose og sinusitis består overvejende af overvågnings-, resistens- og følsomhedsundersøgelser. Der findes ingen kontrollerede, imipenem-specifikke effektdata.
Oplysninger om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106430220 | Andatin (Macure Pharma ApS) | Pulver til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig |
| 28106192418 | Recarbrio (Merck Sharp & Dohme B.V.) | Pulver til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig |
Begge tilladelser er gyldige og omfatter enkeltstofpræparater. Begge præparater gives som intravenøs infusion.
Sikkerhedsovervejelser
- Sygdomme, der i vidensgrafen er knyttet til kontraindikationer (ikke fra produktresuméer): epilepsi, nyresygdom, pyoureter, Clostridium difficile-colitis og perinatal nekrotiserende enterokolitis.
- Lægemiddelinteraktioner (15 registreret):
- Alvorlige (Major): bupropion, iohexol og iopamidol.
- Moderate: warfarin, dicoumarol, theophyllin, aminophyllin, dyphyllin, oxtriphyllin, ciclosporin, ethinylestradiol, mycophenolsyre, pemetrexed, lindan og polyethylenglykol (3350 med elektrolytter).
Se desuden det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold (for diffus sklerodermi). For Staphylococcus aureus-infektion og tyfus/paratyfusfeber er den passende status forskningsspørgsmål.
Begrundelse: Den højest scorede forudsigelse, diffus sklerodermi, mangler både mekanistisk rationale, kliniske forsøg og litteratur og er sandsynligvis et modelartefakt. De infektionsrelaterede forudsigelser er biologisk plausible, men støttes primært af overvågnings-, in vitro- og dyredata. Hertil kommer hensynet til carbapenem-stewardship og resistens.
For at komme videre kræves:
- Resultater og publikationer fra NCT00871104 (fosfomycin plus imipenem ved MRSA-endokarditis).
- Kontrollerede, imipenem-specifikke kliniske data for tyfus/paratyfusfeber ved ekstensivt resistente stammer.
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank.
- Indikationstekst, advarsler og kontraindikationer fra de danske produktresuméer (Lægemiddelstyrelsen) som forudsætning for sikkerhedsscreening.
- Vurdering af antibiotikaresistens og stewardship-hensyn, før reserveantibiotika overvejes til nye indikationer.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.