Idelalisib
| Evidensniveau: L2 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Idelalisib: Fra kronisk lymfatisk leukæmi og follikulært lymfom til mantelcellelymfom
Opsummering
Idelalisib er en oral PI3Kδ-hæmmer, der oprindeligt anvendes til B-celle-maligniteter som kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), follikulært lymfom og småcellet lymfocytisk lymfom. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved mantelcellelymfom, og forudsigelsen understøttes af 5 kliniske forsøg (fase 1 og tidlig fase 2) og 20 publikationer, hvoraf hovedparten er oversigtsartikler og præklinik.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Follikulært lymfom, B-celle-neoplasmer, akut lymfoblastær leukæmi, Richters syndrom, CLL/småcellet lymfocytisk lymfom (iflg. TxGNN-vidensgrafen; indikationsteksten i den danske registrering er ikke tilgængelig) |
| Foreslået ny indikation | Mantelcellelymfom |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,84 % |
| Evidensniveau | L2 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til denne rapport. Idelalisib er imidlertid kendt som en selektiv hæmmer af PI3Kδ, som er central i B-celle-receptorsignalering, overlevelse og samspil med mikromiljøet i B-celle-maligniteter.
Mantelcellelymfom er et B-celle-lymfom, der afhænger af B-celle-receptor- og PI3Kδ-signalering, dvs. samme signalvej som i de godkendte indikationer. Præklinisk arbejde viser, at idelalisib hæmmer væksten af MCL-celler ved at undertrykke translationsregulerende mekanismer (PMID 27342398). Kombinationsstudier med p300/CBP-hæmmere og med palbociclib (via PLK1) peger på synergi, og en rapport fra 2025 identificerer tab af CBX5 som en resistensmekanisme.
Der er dog begrænsninger: de kliniske data er fase 1 og tidlig fase 2 med MCL-kohorter, og der er ingen randomiseret MCL-specifik bekræftelse. Flere forsøg blev afsluttet før tid, og MCL har vist iboende resistens over for idelalisib.
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| NCT01088048 | Fase 1 | Afsluttet | 241 | Sikkerhed og aktivitet af idelalisib kombineret med kemoterapi, immunmodulerende midler og anti-CD20 ved recidiverende/refraktær indolent NHL, MCL og CLL |
| NCT01838434 | Fase 1/randomiseret fase 2 | Afsluttet | 106 | Idelalisib plus lenalidomid ved recidiverende/refraktær MCL; direkte relevant, med randomiseret komponent |
| NCT01796470 | Fase 2 | Afbrudt | 66 | Entospletinib plus idelalisib ved recidiverende/refraktære hæmatologiske maligniteter inkl. MCL; tidlig afbrydelse begrænser fortolkningen |
| NCT02603445 | Fase 1 | Afsluttet | 20 | Dosiseskalering af BCL201 plus idelalisib ved follikulært lymfom og MCL; lille og primært follikulært lymfom |
| NCT03151057 | Fase 1 | Afbrudt | 16 | Idelalisib som vedligeholdelse efter allogen stamcelletransplantation ved B-celle-maligniteter; andet klinisk setting og for lille til at belyse MCL |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 27342398 | 2017 | Præklinisk | Clin Cancer Res | Idelalisib hæmmer cellevækst i MCL via translationsregulerende mekanismer |
| 33850273 | 2022 | Præklinisk | Acta Pharmacol Sin | p300/CBP-hæmning overvinder idelalisib-resistens i MCL-celler in vitro og in vivo |
| 38815797 | 2024 | Præklinisk | Cancer Lett | Idelalisib forstærker palbociclibs antitumoreffekt via PLK1 i B-celle-lymfom (DLBCL og MCL) |
| 40466505 | 2025 | Præklinisk | Phytomedicine | Tab af CBX5 driver resistens over for PI3Kδ-hæmmere i MCL; propolis genopretter følsomheden |
| 26841011 | 2016 | Oversigtsartikel | Cancer J | Idelalisib og PI3K-signalvejen ved non-Hodgkin-lymfom |
| 24795031 | 2014 | Kommentar | Cancer Discov | Idelalisib var effektivt hos kraftigt forbehandlede patienter med MCL |
| 28775119 | 2017 | Oversigtsartikel | Haematologica | Forekomst og håndtering af toksicitet ved ibrutinib og idelalisib |
| 24974852 | 2014 | Oversigtsartikel | Br J Haematol | Nuværende regimer og nye midler ved mantelcellelymfom |
| 26360791 | 2015 | Oversigtsartikel | Expert Opin Pharmacother | Behandlingsmuligheder ved mantelcellelymfom |
| 26637705 | 2015 | Oversigtsartikel | Hematology ASH Educ Program | Modulatorer af B-celle-receptorsignalvejen ved NHL |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105332813 | Zydelig (Gilead Sciences Ireland UC) | Filmovertrukne tabletter | Indikationsteksten er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Klassifikation | Målrettet behandling (PI3Kδ-hæmmer, oral kinasehæmmer) |
| Risiko for myelosuppression | Se produktresuméet (SmPC); neutropeni er et kendt problem i klassen |
| Emetogenicitet | Se produktresuméet (SmPC) |
| Monitorering | Leverenzymer, differentialtælling af blodlegemer, tegn på diarré/colitis, lungesymptomer og infektioner |
| Håndtering | Følg lokale retningslinjer for håndtering af orale antineoplastiske lægemidler |
Der foreligger ikke specifikke toksicitetsdata i de indsamlede data; se SmPC’s advarsler og forsigtighedsregler.
Sikkerhedsovervejelser
- Klasseeffekter af PI3Kδ-hæmmere: Colitis/svær diarré, hepatotoksicitet, pneumonitis, infektioner og tarmperforation er beskrevet i litteraturen. Flere idelalisib-forsøg blev afbrudt på grund af øget forekomst af dødsfald og alvorlige bivirkninger ved kombination med standardbehandling, særligt ved førstelinjebehandling af CLL og tidlig indolent NHL.
- Lægemiddelinteraktioner (100 registrerede; udvalgte):
- Alvorlige (Major): loperamid, triamcinolon, budesonid, eliglustat
- Moderate: bl.a. acarbose, doxycyclin, hydrocortison, pioglitazon, bupropion, aprepitant, dexamethason, betamethason, clarithromycin, saxagliptin, minocyclin, eluxadolin
- Oplysninger om kontraindikationer og advarsler fra produktresuméet var ikke tilgængelige i de indsamlede data; se det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Fase 1/2-data inkl. en randomiseret fase 2-komponent (idelalisib plus lenalidomid) og solid præklinisk begrundelse understøtter en forskningsmæssig tilgang ved MCL, men evidensen er begrænset (L2), flere forsøg blev afbrudt, og der er rapporteret iboende resistens. Klassens sikkerhedsprofil kræver tæt overvågning.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet (advarsler, kontraindikationer, godkendt indikationstekst), da disse data manglede
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Analyse af resultaterne fra NCT01838434 og NCT01796470 for MCL-specifik responsrate og sikkerhed
- Vurdering i forhold til nuværende standardbehandling af MCL (bl.a. BTK-hæmmere)
- Plan for sikkerhedsmonitorering (lever, tarm, lunger, infektioner) og håndtering af lægemiddelinteraktioner
Note om øvrige forudsigelser: Hodgkin-lymfom (L3, Hold) har kun indirekte evidens fra indolent NHL. B-celle-neoplasmer (L1) overlapper i høj grad med de allerede godkendte indikationer og er ikke et reelt repurposing-signal. CLL/SLL-subtyperne (L4, Hold) er undertyper af en eksisterende indikation uden subtypespecifik evidens.
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.