Hyaluronidase
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Hyaluronidase: Fra lokal anvendelse som hjælpestof til diabetisk retinopati
(Bemærk: Rapporten omhandler den forudsagte indikation med den stærkeste evidens, “diabetisk retinopati” (rang 6). Den øverst rangerede forudsigelse, esotropi, er ikke understøttet af klinisk evidens og er omtalt nedenfor.)
Resumé i én sætning
Hyaluronidase er et enzym, der nedbryder hyaluronsyre i vævet, og som i Danmark er registreret i kombinationspræparatet HyQvia. Registreringsdata angiver ingen godkendt indikation. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt ved diabetisk retinopati, og dette understøttes af 3 kliniske forsøg (heraf 2 afsluttede fase 3-forsøg) og ca. 20 publikationer, hvor resultaterne af fase 3-forsøgene dog ikke er tilgængelige i de indsamlede data.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Ikke angivet i de indsamlede registreringsdata |
| Forudsagt ny indikation | Diabetisk retinopati (rang 6 af 10 forudsagte indikationer; den mest evidensunderbyggede) |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,71 % |
| Evidensniveau | L1 i den indsamlede vurdering (to afsluttede fase 3-forsøg), men uden tilgængelige resultater. Forsigtig fortolkning anbefales |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med forbehold) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme foreligger ikke i de indsamlede data. Hyaluronidase er et naturligt forekommende enzym, der nedbryder hyaluronsyre og visse proteoglykaner i den ekstracellulære matrix. Det bruges i dag bl.a. til at øge spredningen af andre lægemidler efter infiltration.
Ved diabetisk retinopati er hyaluronsyrestofskiftet forstyrret, og nyere translationelle data peger på, at dette driver inflammation og angiogenese. Intravitreal hyaluronidase kan give farmakologisk vitreolyse: glasleget gøres mere flydende, og bagre glaslegemeløsning fremmes. Det kan lette udtømning af glaslegemeblødning og muligvis dæmpe signalering via HIF-1α. Dyreforsøg på diabetiske rotter og mus understøtter disse mekanismer.
Der er dog vigtige forbehold. Intravitreal ovint hyaluronidase (Vitrase) blev ikke et godkendt middel mod glaslegemeblødning eller diabetisk retinopati, og anti-VEGF-behandling er siden blevet standardbehandling. Det eneste forsøg specifikt for svær ikke-proliferativ diabetisk retinopati er lille (n=10).
Klinisk evidens
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| NCT00198497 | Fase 3 | Afsluttet | 510 | Sikkerhed og effekt af intravitreal ovint hyaluronidase (Vitrase) til fjernelse af svær glaslegemeblødning. Resultater ikke tilgængelige i de indsamlede data |
| NCT00198510 | Fase 3 | Afsluttet | 750 | Tilsvarende fase 3-forsøg (supplerende studie). Resultater ikke tilgængelige i de indsamlede data |
| NCT00198471 | Fase 2 | Afsluttet | 10 | Åbent studie af intravitreal Vitrase til at fremkalde bagre glaslegemeløsning ved moderat til svær ikke-proliferativ diabetisk retinopati. Ingen kontrolgruppe |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 20939804 | 2011 | Review | Curr Pharm Biotechnol | Gennemgang af farmakologisk vitreolyse; intravitreal ovint hyaluronidase var effektiv til at fjerne glaslegemeblødning |
| 17713597 | 2007 | Review | Exp Diabetes Res | Nuværende og kommende farmakoterapi ved diabetisk retinopati |
| 19644368 | 2009 | Review | Curr Opin Ophthalmol | Skiftende behandlingsparadigmer ved diabetisk retinopati |
| 41789111 | 2026 | Basal/translationel | Front Immunol | Forstyrret hyaluronsyrestofskifte driver inflammation og angiogenese ved proliferativ diabetisk retinopati |
| 23847321 | 2013 | Prækliniske (dyr) | Invest Ophthalmol Vis Sci | Enzyminduceret vitreolyse kan bremse udviklingen af diabetisk retinopati via HIF-1α |
| 19050667 | 2009 | Prækliniske (rotte) | Retina | Farmakologisk vitreolyse med plasmin og hyaluronidase er mulig hos diabetiske rotter |
| 30445048 | 2019 | Prækliniske (mus) | Exp Eye Res | Effekt af diabetes og hyaluronidase på retinal endotel-glykokalyx |
| 12757408 | 2003 | Lægemiddelprofil | Drugs R D | Udvikling af Vitrase til glaslegemeblødning og diabetisk retinopati |
| 34293791 | 2022 | Klinisk/billeddannelse | Ophthalmic Plast Reconstr Surg | Undersøgelse af, om retrobulbært injiceret hyaluronidase når glaslegemet |
| 19668479 | 2007 | Review | Clin Ophthalmol | Klinisk og økonomisk gennemgang af diabetisk retinopati |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104990111 | HyQvia (Baxalta Innovations GmbH) | Infusionsvæske, opløsning | Ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 131 interaktioner. De viste eksempler er alle klassificeret som mindre betydningsfulde (Minor), bl.a. med hydrocortison, triamcinolon, acetylsalicylsyre, dexamethason, betamethason, budesonid, prednisolon, prednison, promethazin, lidocain, chlorphenamin, loratadin, cetirizin og østrogener.
- Allergi: Litteraturen beskriver allergiske reaktioner efter injektion af hyaluronidase (en gennemgang fra 2024), hvilket er relevant for risikovurdering.
- Øjenrelateret signal: Et ældre dobbeltblindet studie (1978) fandt en forekomst af cystoidt makulaødem på 25 % hos patienter, der fik hyaluronidase sammen med lokalbedøvelse ved kataraktkirurgi. Evidensen er historisk, men bør tages med i en sikkerhedsvurdering af intraokulær brug.
Der foreligger ingen data om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for yderligere sikkerhedsinformation.
Andre forudsagte indikationer (kort)
Øvrige forudsigelser er ikke understøttet af klinisk evidens og bør afvises (Hold) på nuværende tidspunkt: esotropi (rang 1; kun en case-rapport om komplikation efter kataraktkirurgi, ikke terapeutisk), amenorré, nyretubulær acidose, dermatitis (litteraturen peger snarere på, at hyaluronidase kan fremme inflammation, og på allergirisiko), akrodermatitis chronica atrophicans, diabetisk katarakt, neonatal dermatomyositis og ikke-syndromisk esofageal misdannelse. Svær ikke-proliferativ diabetisk retinopati (rang 3) har kun det lille åbne fase 2-forsøg (n=10).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrundelse: Diabetisk retinopati er den forudsagte indikation med mest evidens, herunder to store afsluttede fase 3-forsøg og en plausibel mekanisme (farmakologisk vitreolyse). Resultaterne er imidlertid ikke tilgængelige, produktet blev aldrig godkendt til indikationen, og anti-VEGF er nu standardbehandling. Det eneste danske præparat (HyQvia) har desuden en anden administrationsvej og anvendelse end intravitreal brug.
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af de publicerede resultater fra NCT00198497 og NCT00198510 (effekt og sikkerhed)
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Produktresumé med advarsler og kontraindikationer fra Lægemiddelstyrelsen
- Vurdering af administrationsvej og formulering (intravitreal formulering er ikke repræsenteret blandt de danske tilladelser)
- Sammenligning med nuværende standardbehandling (anti-VEGF) og plan for sikkerhedsmonitorering, herunder allergi og makulaødem
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.