Grazoprevir
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Grazoprevir: Fra kronisk hepatitis C til HIV-infektion
Resumé
Grazoprevir er en hæmmer af HCV NS3/4A-protease og anvendes i kombination med elbasvir (Zepatier) til behandling af kronisk hepatitis C-virusinfektion. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved HIV-infektion. De tilgængelige data viser dog, at de relaterede studier behandler hepatitis C hos patienter med HIV-saminfektion, ikke HIV selv. Forudsigelsen er derfor primært en modelbaseret hypotese uden direkte klinisk støtte.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Kronisk hepatitis C-virusinfektion (godkendelsesteksten for det danske produkt er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | HIV-infektion |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,73 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen (ikke) rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Grazoprevir er dog kendt som en hæmmer af HCV NS3/4A-serinproteasen og indgår i fastdosiskombinationen med elbasvir (NS5A-hæmmer). Virkningen ved kronisk hepatitis C er veldokumenteret.
HIV bruger en anden type protease (aspartylprotease), og grazoprevir har ingen kendt direkte anti-HIV-aktivitet. De identificerede forsøg inkluderer patienter med HIV/HCV-saminfektion, men effektmålet er HCV-helbredelse (vedvarende virologisk respons, SVR12). Den høje score afspejler sandsynligvis nærhed mellem antivirale lægemidler og virussygdomme i vidensgrafen snarere end en reel mekanistisk forbindelse.
Evidensen understøtter således sikker og effektiv HCV-behandling hos personer med HIV, men ikke en ny HIV-indikation.
Blandt de øvrige forudsigelser findes en spekulativ rationale for flavivirus-sygdomme (Omsk hæmoragisk feber, Kyasanur-skovsygdom), da disse vira har en NS3-protease. Der foreligger dog kun én in silico-undersøgelse og ingen klinisk eller eksperimentel validering.
Evidens fra kliniske forsøg
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT02105662 | Fase 3 | Afsluttet | 218 | Grazoprevir + elbasvir hos behandlingsnaive HCV-patienter med HIV-saminfektion; effektmål SVR12 (HCV) |
| NCT02897596 | Fase 3 | Ukendt | 62 | 8 eller 12 ugers behandling af tidlig kronisk HCV hos HIV-samsmittede |
| NCT02600325 | Fase 3 | Afsluttet | 80 | Akut HCV genotype 1/4 (Dutch Acute HCV in HIV Study) |
| NCT02785666 | Fase 3 | Afsluttet | 150 | “Treat, counsel and cure”-strategi hos HIV-positive MSM med HCV |
| NCT02252016 | Fase 3 | Afsluttet | 159 | HCV-regime ved arvelige blodsygdomme med eller uden HIV; ikke rettet mod HIV |
| NCT03098121 | Fase 4 | Afsluttet | 40 | Peginterferon/ribavirin-erfarne patienter med HCV og HIV-saminfektion |
| NCT03823911 | Fase 4 | Afsluttet | 87 | Kardiovaskulær risiko efter HCV-eradikering ved HIV/HCV |
| NCT04048850 | Ikke angivet | Afsluttet | 25 | Observationel HCV-kohorte med stofbrug; intet HIV-specifikt effektmål |
| NCT03407703 | Ikke angivet | Ukendt | 50 | Nyrefunktion efter HCV-behandling med og uden HIV |
| NCT02057003 | Ikke angivet | Ukendt | 1000 | Observationelt register over DAA-behandling ved HIV/HCV |
Ingen af forsøgene undersøger grazoprevir som behandling af HIV. Alle har HCV som effektmål. Forsøgene er relevante for sikkerhed og lægemiddelinteraktioner i HIV-populationen.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 26423374 | 2015 | Ikke-randomiseret, åbent forsøg (C-EDGE CO-INFECTION) | The Lancet HIV | Effekt og sikkerhed af grazoprevir + elbasvir ved HCV/HIV-saminfektion |
| 32246857 | 2020 | Systematisk review og netværks-metaanalyse | J Gastroenterol Hepatol | Sammenligning af DAA-regimer ved HCV/HIV-saminfektion |
| 28689442 | 2017 | Review | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Lægemiddelinteraktioner mellem DAA og antiretrovirale midler |
| 30541077 | 2019 | Interaktionsstudie | J Antimicrob Chemother | Interaktion mellem elbasvir/grazoprevir og integrasehæmmerne raltegravir og dolutegravir |
| 30745392 | 2019 | Fase 1-studie | Antimicrob Agents Chemother | Farmakokinetiske interaktioner med HIV-proteasehæmmere (ritonavir, atazanavir, lopinavir, darunavir) |
| 32910788 | 2020 | Kohortestudie | Antivir Ther | Effekt af elbasvir/grazoprevir ved HCV GT1 med eller uden HIV |
| 28417245 | 2017 | Review | Drugs | Gennemgang af elbasvir/grazoprevir ved HCV genotype 1 og 4 |
| 27603877 | 2016 | Review | Expert Rev Clin Pharmacol | Virkningsmekanisme, farmakokinetik, effekt og sikkerhed |
| 37731164 | 2023 | Review | Clin Pharmacokinet | Farmakokinetiske interaktioner for DAA’er |
| 29427481 | 2018 | Review | Liver Int | Resultater fra klinisk praksis med DAA’er, bl.a. ved HIV-saminfektion |
Litteraturen dokumenterer HCV-behandling og interaktioner hos patienter med HIV, ikke anti-HIV-effekt.
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105647115 | Zepatier (Merck Sharp & Dohme B.V.) | Filmovertrukne tabletter | Indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Cytotoksicitet
Grazoprevir er ikke et antineoplastisk middel, og afsnittet er derfor udeladt.
Sikkerhedsovervejelser
Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 59 mulige interaktioner. Blandt de registrerede er følgende klassificeret som alvorlige (Major):
- Clarithromycin
- Dexamethasone
- Eluxadoline
- Obeticholic acid
- Rosuvastatin
- Simvastatin
- Cobicistat
- Eltrombopag
- Artesunate
Moderate interaktioner omfatter bl.a. aprepitant, cimetidin, clotrimazol, miconazol, troglitazon, deferasirox, ticagrelor, ivacaftor, zafirlukast og chloramphenicol.
Interaktioner med antiretrovirale midler (HIV-proteasehæmmere, boostere som cobicistat og ritonavir) er særligt relevante og kræver nøje vurdering ved samtidig behandling.
For advarsler og kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der foreligger ingen evidens for, at grazoprevir har anti-HIV-aktivitet. Alle relaterede forsøg og publikationer behandler HCV hos patienter med HIV-saminfektion. HIV-proteasen er en anden enzymtype end HCV NS3/4A-serinproteasen. Den høje TxGNN-score afspejler sandsynligvis netværksnærhed og ikke en reel mekanisme.
For at komme videre kræves:
- Præklinisk (in vitro) dokumentation for eventuel anti-HIV-aktivitet af grazoprevir
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Godkendelsesteksten og sikkerhedsoplysninger (advarsler, kontraindikationer) fra produktresuméet hos Lægemiddelstyrelsen
- Hvis fokus er HCV-behandling ved HIV-saminfektion: en separat vurdering af interaktioner med antiretrovirale regimer, da dette er en etableret anvendelse og ikke en ny indikation
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.