Givosiran
| Evidensniveau: L4 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Givosiran: Fra hepatisk porfyri til porfyri som følge af ALA-dehydratasemangel
Sammenfatning
Givosiran er et siRNA-lægemiddel, der oprindeligt anvendes til behandling af hepatisk porfyri. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan have effekt på porfyri som følge af ALA-dehydratasemangel (ADP), men evidensen er begrænset til 0 kliniske forsøg og 9 publikationer (primært indirekte evidens fra akut hepatisk porfyri samt to case-rapporter med modstridende resultater).
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Hepatisk porfyri (fra videnbasen; godkendt indikationstekst er ikke tilgængelig i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Porfyri som følge af ALA-dehydratasemangel |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,91 % |
| Evidensniveau | L4 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål, jf. nedenfor) |
Bemærk: Den højest rangerede forudsigelse (hepatoportal sklerose) har kun score på modelniveau og ingen evidens (L5). Denne rapport fokuserer på porfyri som følge af ALA-dehydratasemangel, som er den eneste forudsigelse i de indsamlede data med publiceret evidens. Den er rapportens valgte fokus og ikke nummer 1 i TxGNN-rangeringen; scoren og rangen ovenfor er hentet fra denne indikation.
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanismen er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Ud fra den kendte viden er givosiran et GalNAc-konjugeret siRNA, der målrettet nedregulerer ALAS1 i leveren og dermed sænker niveauerne af de neurotoksiske porfyrinforstadier ALA og PBG.
ADP er en ekstremt sjælden form for akut porfyri (kun ca. 15 publicerede tilfælde på verdensplan), hvor enzymet ALA-dehydratase er mangelfuldt. Det medfører ophobning af ALA opstrøms for den defekte enzymfunktion. Da givosiran reducerer ALA-produktionen i leveren, er der en klar mekanistisk rationale for anvendelse i ADP, ligesom ved de øvrige akutte hepatiske porfyrier.
Evidensen er dog uens. En case-rapport beskriver manglende respons på givosiran, mens en nyere rapport (2026) tyder på, at ALA-produktion også sker i erytroide celler, og at behandling, der kun rammer leveren, derfor kan have begrænset effekt. Phase 3-forsøget ENVISION omfattede primært akut intermitterende porfyri (AIP) og er derfor kun indirekte evidens for ADP.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er for tiden ingen relaterede kliniske forsøg registreret for denne forudsagte indikation.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 35067977 | 2022 | RCT (sekundær rapport, ENVISION) | J Intern Med | Givosiran reducerer markant antallet af anfald ved akut intermitterende porfyri |
| 36028858 | 2022 | RCT (post hoc, ENVISION) | Orphanet J Rare Dis | Analyse af sygdomsbyrden ved akut hepatisk porfyri i fase 3-studiet |
| 40312531 | 2025 | Klinisk studie | Sci Rep | Effekt og sikkerhed af givosiran hos 10 japanske patienter med akut hepatisk porfyri (open-label, enkeltarmet) |
| 37027823 | 2023 | Review | Blood | RNA-interferensbehandling ved akutte hepatiske porfyrier |
| 39313028 | 2024 | Review | Rev Clin Esp | Terapeutisk tilgang til akutte kriser ved hepatiske porfyrier |
| 35734365 | 2022 | Review | Drug Des Devel Ther | Givosiran som behandlingsmulighed for voksne med akut hepatisk porfyri |
| 36883675 | 2023 | PK/PD-modellering | CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol | Model for reduktion af urin-ALA efter givosiran |
| 35991568 | 2022 | Case-rapport | Front Genet | Manglende respons på givosiran ved ADP |
| 42443962 | 2026 | Case-rapport | Orphanet J Rare Dis | ADP-patient behandlet med suppression af både hepatisk og erytroid ALA-produktion; behandling rettet mod leveren alene havde begrænset effekt |
Markedsinformation i Danmark
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28106302019 | Givlaari (Alnylam Netherlands B.V.) | Injektionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 97 mulige interaktioner. Blandt de viste er én klassificeret som alvorlig (Major): eliglustat. Øvrige viste interaktioner er moderate, bl.a. amphotericin B (flere formuleringer), mesalazin, balsalazid, olsalazin, sulfasalazin, vancomycin, kanamycin, neomycin, streptomycin, naltrexon, metoclopramid, exenatid, fenfluramin, dexfenfluramin, alosetron og koffein.
Oplysninger om advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet er ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Der er ingen kliniske forsøg for ADP, og de eksisterende case-rapporter er modstridende (både manglende respons og behov for kombineret hepatisk og erytroid ALA-suppression). Den mekanistiske rationale er stærk, men evidensen er indirekte og begrænset til L4. Sikkerhedsprofilen er velkendt fra den eksisterende indikation, men det mangler produktresumédata i de indsamlede oplysninger.
For at komme videre kræves følgende:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet (advarsler og kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Systematisk indsamling af case-serier/registerdata for ADP-patienter behandlet med givosiran
- Afklaring af betydningen af erytroid ALA-produktion for behandlingsrespons
- Vurdering af, om givosiran er godkendt eller anvendes for ADP under den danske markedsføringstilladelse
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.