Fosphenytoin
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 7 stk. |
Indholdsfortegnelse
Fosphenytoin: Fra epilepsi til manisk bipolar lidelse
Resumé i én sætning
Fosphenytoin er et forstadie (prodrug) til phenytoin og anvendes oprindeligt til behandling af epilepsi og status epilepticus. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt ved manisk bipolar affektiv lidelse, men støtten er meget begrænset: der er ingen registrerede kliniske forsøg og kun 1 publikation (en lille, tidlig undersøgelse af intravenøs fosphenytoin ved akut mani).
Bemærk: Den højest rangerede forudsigelse fra modellen er konjunktivitis (score 99,4 %), men den mangler enhver mekanistisk eller klinisk understøttelse. Rapporten fokuserer derfor på manisk bipolar lidelse, som er den eneste forudsigelse med publiceret litteratur.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Epilepsi og status epilepticus (fra videnbasen; godkendelsesteksten for det danske produkt er ikke angivet i de indsamlede data) |
| Forudsagt ny indikation | Manisk bipolar affektiv lidelse |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,18 % |
| Evidensniveau | L4 (kun en enkelt, ikke-verificeret publikation; ingen registrerede forsøg) |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold (forskningsspørgsmål) |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
De data, der er indsamlet til denne rapport, indeholder ikke en detaljeret beskrivelse af virkningsmekanismen. Fosphenytoin omdannes i kroppen til phenytoin, som er kendt som blokker af spændingsfølsomme natriumkanaler og dermed dæmper neuronal overeksitabilitet ved anfald.
Flere antiepileptika med effekt på natriumkanaler (carbamazepin, valproat, lamotrigin) er etablerede stemningsstabiliserende midler ved bipolar lidelse. Det er derfor mekanistisk plausibelt, at en lignende reduktion af neuronal overeksitabilitet kan have antimanisk effekt. Phenytoin selv har dog aldrig fået status som etableret stemningsstabilisator, og mekanismen er ikke dokumenteret specifikt for fosphenytoin.
Hypotesen er derfor rimelig som forskningsspørgsmål, men ikke tilstrækkeligt underbygget til klinisk anvendelse.
Klinisk forsøgsevidens
Der er for nuværende ingen relaterede kliniske forsøg registreret.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 12716241 | 2003 | Ikke verificeret (sandsynligvis lille klinisk undersøgelse eller case-serie) | The Journal of Clinical Psychiatry | Undersøgte hypotesen om, at højdosis intravenøs fosphenytoin kan have akut antimanisk effekt, idet stoffet har få hjerte- og venebivirkninger. Design og resultater kan ikke bekræftes ud fra de tilgængelige data. |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28103007398 | Pro-Epanutin (Pfizer ApS) | Injektionsvæske/koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke tilgængelig i de indsamlede data |
Sikkerhedsovervejelser
Der foreligger ingen produktresumé-baserede advarsler eller kontraindikationer i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Følgende er baseret på videnbasens relationer mellem lægemiddel og sygdom (ikke på produkttekst):
- Mulige kontraindikationer (videnbasen): Forlænget QT-syndrom og torsades de pointes, atrioventrikulært blok og anden hjerteledningssygdom, pludseligt hjertestop, Adams-Stokes syndrom, hypotension, nyresygdom, leversygdom, galdeblæresygdom, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytose og pancytopeni, systemisk lupus erythematosus, stofmisbrug/-afhængighed og hyperfosfatæmi.
- Lægemiddelinteraktioner: 345 interaktioner er registreret. Blandt de viste er Cimetidin og Eliglustat klassificeret som alvorlige (Major). Mange andre er moderate, fx famotidin, ranitidin, doxycyclin, clarithromycin, hydrocortison, betamethason og aprepitant.
Den intravenøse administration kræver desuden opmærksomhed på hjertepåvirkning ved hurtig infusion.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold (forskningsspørgsmål)
Begrundelse: Den eneste støtte for manisk bipolar lidelse er én ældre publikation (2003), hvis design og resultater ikke kan verificeres, og der er ingen registrerede kliniske forsøg. Den intravenøse formulering, kardiovaskulære risici og et stort antal interaktioner gør lægemidlet mindre egnet til langtidsbehandling af en kronisk psykiatrisk lidelse.
For at komme videre kræves:
- Gennemgang af fuldtekstartiklen (PMID 12716241) for at vurdere design, stikprøvestørrelse og resultater
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA)
- Indhentning og gennemgang af det danske produktresumé (SPC) med advarsler og kontraindikationer
- Systematisk litteratursøgning efter flere studier af fosphenytoin/phenytoin ved mani
- Vurdering af, om et kontrolleret klinisk forsøg er berettiget, samt en sikkerhedsplan for kardiovaskulær monitorering og interaktioner
- Øvrige forudsigelser (konjunktivitis, nefrogent syndrom med uhensigtsmæssig antidiurese, Tourettes syndrom, myositis fibrosa, idiopatisk granulomatøs myositis og fibromyalgi) har ingen understøttende evidens og bør ikke prioriteres (evidensniveau L5)
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.