Fluvastatin
| Evidensniveau: L1 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Fluvastatin: Fra arteriosklerose og hyperlipidæmi til familiær hyperkolesterolæmi
Resumé i én sætning
Fluvastatin er en statin (HMG-CoA-reduktasehæmmer), som oprindeligt anvendes til behandling af arteriosklerose, aterosklerose og familiær kombineret hyperlipidæmi. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet også kan være virksomt ved hyperlipoproteinæmi (højeste score) og familiær hyperkolesterolæmi (stærkest dokumenteret), med 1 afsluttet fase 3-forsøg med fluvastatin og mere end 20 publikationer til støtte for retningen. Bemærk, at disse indikationer ligger tæt på de oprindelige, så der er reelt tale om on-label eller næsten on-label brug frem for egentlig omplacering.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Arteriosklerose, aterosklerose og familiær kombineret hyperlipidæmi (fra vidensgrafen; godkendt indikationstekst er ikke angivet i den danske registrering) |
| Forudsagt ny indikation | Hyperlipoproteinæmi (rang 1); stærkest evidens for familiær hyperkolesterolæmi (rang 4) |
| TxGNN-prædiktionsscore | 99,99 % (hyperlipoproteinæmi); 99,89 % (familiær hyperkolesterolæmi) |
| Evidensniveau | L1 |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger) |
Hvorfor er denne forudsigelse rimelig?
Fluvastatin hæmmer enzymet HMG-CoA-reduktase og nedsætter dermed leverens kolesterolsyntese. Det fører til øget udtryk af LDL-receptorer og lavere LDL-kolesterol. Oplysninger om virkningsmekanisme fra DrugBank var ikke tilgængelige i de data, der er indsamlet til rapporten, men denne mekanisme er lægemidlets kendte kerneeffekt.
De forudsagte indikationer, hyperlipoproteinæmi og heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, er i bund og grund forhøjede lipidniveauer, som er tæt beslægtet med de oprindelige indikationer. Kontrollerede studier understøtter effekten, bl.a. fluvastatin sammenlignet med simvastatin, depot- versus almindelig formulering samt kombinationer med bezafibrat eller fenofibrat.
Ved homozygot familiær hyperkolesterolæmi er mekanismen mindre gunstig: patienterne har kun lille eller ingen funktionel LDL-receptoraktivitet, så effekten af en statin forventes at være begrænset. Det samme gælder de øvrige forudsigelser længere nede på listen (se nedenfor).
Øvrige forudsigelser
| Forudsagt indikation | Evidensniveau | Vurdering |
|---|---|---|
| Homozygot familiær hyperkolesterolæmi | L4 | Hold – ingen fluvastatin-specifik evidens |
| Hyperkolesterolæmi pga. kolesterol-7α-hydroxylase-mangel | L5 | Hold – kun modelforudsigelse |
| HIV-infektion | L2 | Forskningsspørgsmål – evidensen vedrører behandling af dyslipidæmi hos HIV-patienter, ikke selve infektionen |
| CETP-mangel | L5 | Hold – ingen klar rationale |
| Øvrige (neuroudviklingsforstyrrelse, SIV, felint AIDS, prostatafibrom) | L5 | Hold – ingen data eller mekanistisk rationale; to er dyresygdomme |
Evidens fra kliniske forsøg
Forsøg for familiær hyperkolesterolæmi (den bedst dokumenterede forudsigelse):
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| NCT00171236 | Fase 3 | Afsluttet | 84 | Sikkerhed og effekt af fluvastatin hos børn med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (direkte relevant) |
| NCT03510884 | Fase 3 | Afsluttet | 153 | Alirocumab versus placebo hos børn og unge med heFH; tester ikke fluvastatin |
| NCT03510715 | Fase 3 | Afsluttet | 18 | Alirocumab hos børn og unge med homozygot FH; tester ikke fluvastatin |
| NCT01890967 | Fase 2 | Afsluttet | 527 | Dosisfindingsstudie af LY3015014 (PCSK9-antistof) ved primær hyperkolesterolæmi; tester ikke fluvastatin |
Kun NCT00171236 tester fluvastatin direkte. For hyperlipoproteinæmi er det eneste registrerede forsøg (NCT03510715) et alirocumab-forsøg og dermed ikke direkte evidens.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 17062478 | 2006 | RCT | Acta Paediatrica | Effekt og sikkerhed af fluvastatin hos børn og unge med heterozygot FH |
| 11219479 | 2001 | RCT | Clinical Therapeutics | Fluvastatin depot 80 mg versus almindelig formulering ved primær hyperkolesterolæmi |
| 10856536 | 2000 | RCT | Atherosclerosis | FACT-studiet: fluvastatin kombineret med bezafibrat ved blandet hyperlipidæmi hos patienter med koronar hjertesygdom (n=333) |
| 15598476 | 2004 | RCT | Clinical Therapeutics | Fluvastatin + fenofibrat versus fluvastatin alene ved kombineret hyperlipidæmi, type 2-diabetes og koronar hjertesygdom (12 måneder) |
| 8157036 | 1993 | Klinisk studie | Eur J Clin Pharmacol | Højdosis fluvastatin hos 52 patienter med FH (dobbeltblindet) |
| 7604789 | 1995 | Klinisk studie | Am J Cardiol | Effekt på lipidprofil og apolipoproteiner hos 31 kinesiske patienter med hyperkolesterolæmi |
| 8192170 | 1994 | Klinisk studie | Am J Med | Fluvastatin-bezafibrat versus fluvastatin-cholestyramin ved heterozygot FH |
| 7604807 | 1995 | Klinisk studie | Am J Cardiol | Tripelbehandling (fluvastatin, bezafibrat, cholestyramin) ved svær FH (n=22) |
| 12351967 | 2002 | Klinisk studie | AIDS | Fluvastatin hos hyperlipidæmiske, proteasehæmmerbehandlede HIV-patienter |
| 8462180 | 1993 | Oversigtsartikel | Circulation | Femogtyve års lægemiddelbehandling af dyslipoproteinæmi med fokus på fluvastatin |
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104128807 | Fluvamyl (Viatris Limited) | Kapsler, hårde | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Sikkerhedsmæssige overvejelser
Godkendte advarsler og kontraindikationer fra produktresuméet var ikke tilgængelige i de indsamlede data. Se det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige sikkerhedsoplysninger.
Kontraindikerede tilstande ifølge vidensgrafen (ikke fra produktresuméet, og skal derfor verificeres): leversygdom, galdeblæresygdom, myopati, muskelsygdomme, skeletmuskelsygdom, familiær periodisk paralyse, hypotension, misbrug/afhængighed, rhabdomyolyse, nodulær fasciitis og skader.
Lægemiddelinteraktioner: 187 interaktioner er registreret. Blandt dem er der moderate interaktioner med bl.a. rosuvastatin, simvastatin (kombination af statiner), metronidazol, tinidazol, aprepitant, glyburid, nateglinid, naltrexon, nitisinon, oxandrolon og pektin. Flere yderligere interaktioner er klassificeret som ukendt alvorlighed (bl.a. acetylsalicylsyre, cimetidin, famotidin, pantoprazol, doxycyclin).
Fluvastatin metaboliseres primært via CYP2C9 og ikke CYP3A4, hvilket gør det forholdsvis gunstigt sammen med proteasehæmmere ved HIV, men dette bør bekræftes i produktresuméet.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsæt med sikkerhedsforanstaltninger)
Begrundelse: For hyperlipoproteinæmi og heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er der et afsluttet fase 3-forsøg med fluvastatin hos børn samt flere randomiserede studier, og indikationerne ligger tæt på lægemidlets kendte anvendelse. Den høje score for hyperlipoproteinæmi understøttes af litteratur, men ikke af et direkte fluvastatin-forsøg. De øvrige forudsigelser har enten ingen evidens eller er ikke relevante for mennesker, og bør afvente (Hold).
For at komme videre kræves:
- Hentning og gennemgang af produktresuméet (advarsler og kontraindikationer) fra Lægemiddelstyrelsen – dette er en blokerende datamangel for sikkerhedsscreeningen
- Detaljerede data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Bekræftelse af den godkendte danske indikationstekst for Fluvamyl
- Overvågningsplan for lever- og muskelbivirkninger samt gennemgang af interaktioner og pædiatrisk dosering
- For HIV-sporet: kontrollerede forsøg, der undersøger en egentlig antiviral eller immunmodulerende effekt, da nuværende evidens kun vedrører lipidbehandling
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.