Etravirine
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Etravirin: Fra HIV-infektion til felint erhvervet immundefektsyndrom
Resumé i én sætning
Etravirin er en non-nukleosid revers transkriptase-hæmmer (NNRTI), som oprindeligt anvendes til behandling af HIV-infektion og AIDS. TxGNN-modellen forudsiger, at lægemidlet kan have effekt på felint erhvervet immundefektsyndrom (kattens AIDS-lignende sygdom). Der er dog ingen kliniske forsøg og ingen publikationer, der direkte understøtter denne forudsigelse. Den hviler udelukkende på modelforudsigelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | HIV-infektion og AIDS (hentet fra videngrafen; godkendelsesteksten i den danske registrering er tom) |
| Forudsagt ny indikation | Felint erhvervet immundefektsyndrom |
| TxGNN-forudsigelsesscore | 99,98 % |
| Evidensniveau | L5 |
| Markedsstatus i Danmark | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Hold |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Etravirin hæmmer HIV-1’s revers transkriptase og forhindrer dermed virussets omdannelse af RNA til DNA. Der foreligger ikke detaljerede data om virkningsmekanismen i de data, der er indsamlet til denne rapport, men NNRTI-klassens virkemåde er velkendt.
Felint immundefektvirus (FIV) er ligesom HIV et lentivirus, og forbindelsen mellem de to sygdomme er den sandsynlige forklaring på den høje score. Den høje score afspejler sandsynligvis primært nærhed til HIV/AIDS i videnbasens netværk.
Mekanismen er imidlertid svag: FIV’s revers transkriptase er generelt mindre følsom over for NNRTI’er. Forbindelsen er derfor kun plausibel på grund af ligheden mellem lentivirus. Indikationen er desuden veterinær og er ikke et humant behandlingsbehov.
Andre forudsagte indikationer (i rækkefølge efter score) har samme eller svagere støtte:
- Simian immundefektvirusinfektion (L4): kun ét indirekte preklinisk studie (PMID 26529558). SIV er, som HIV-2, naturligt resistent over for mange NNRTI’er.
- AIDS-relateret kompleks og kongenit HIV (L4): ligger inden for den eksisterende HIV-indikation og er derfor ikke ægte repurposing. For kongenit HIV foreligger en case-rapport om etravirin under graviditet (PMID 20587860), som er relevant for sikkerhedsvurdering, men ikke for behandling af infektion hos spædbørn.
- Benigne tumorer (prostatafibrom, Brennertumor, benigne reproduktive neoplasmer, benign prostata-phyllodes-tumor), en neuroudviklingsforstyrrelse og en forældet diagnose for familiær kombineret hyperlipidæmi: ingen plausibel mekanisme og ingen evidens. Forudsigelserne er sandsynligvis artefakter fra grafen.
Evidens fra kliniske forsøg
Der er aktuelt ikke registreret relaterede kliniske forsøg for den forudsagte indikation.
Evidens fra litteraturen
For den primære forudsigelse (felint erhvervet immundefektsyndrom) foreligger der ingen litteratur. Nedenfor er den litteratur, der er fundet for de øvrige forudsagte indikationer, og den er alene indirekte evidens.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfund |
|---|---|---|---|---|
| 20587860 | 2010 | Case-serie/observationel | Antiviral Therapy | To tilfælde med brug af darunavir og etravirin, med eller uden raltegravir, hos gravide med omfattende behandlingserfaring (kongenit HIV) |
| 19290032 | 2009 | Kohorte | AIDS Reviews | Risikofaktorer for gastrointestinale bivirkninger hos HIV-patienter, behandlede og ubehandlede (AIDS-relateret kompleks) |
| 27067022 | 2016 | In vitro/resistensstudie | AIDS Research and Human Retroviruses | Nye mutationer (L228I og Y232H) i HIV-1 CRF08_BC giver NNRTI-resistens i kombinationsmønster (AIDS-relateret kompleks) |
| 26529558 | 2015 | Præklinisk/in vitro | Molecular Pharmaceutics | Nanopartikelbaserede antiretrovirale kombinationer og synergistisk hæmning af HIV-overførsel (SIV-infektion; indirekte) |
Markedsinformation for Danmark
| Markedsføringstilladelsesnummer | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28104197907 | Intelence | Tabletter | Indikationsteksten er ikke angivet i de indsamlede data |
Indehaver: Janssen-Cilag International NV. Status: gyldig. Administrationsvej: oral.
Sikkerhedsovervejelser
- Lægemiddelinteraktioner: Der er identificeret 245 mulige interaktioner. Blandt de fundne er der overvejende interaktioner af moderat grad, fx med:
- Protonpumpehæmmere: omeprazol, rabeprazol
- Kortikosteroider: hydrocortison, dexamethason, betamethason, triamcinolon
- Antidiabetika: pioglitazon, glimepirid, chlorpropamid, saxagliptin, linagliptin
- Clarithromycin, metronidazol, cimetidin, aprepitant, dronabinol, eliglustat, naldemedin, naloxegol
- Ranitidin er en interaktion af mindre betydning.
- Kontraindikationer fra videngrafen (ikke fra produktresuméet): kronisk hepatitis C-virusinfektion, hepatitis C-virusinfektion, kronisk hepatitis B-virusinfektion, perifer nervesygdom og perifer neuropati. Disse skal fortolkes med forsigtighed, da de ikke stammer fra den godkendte produktinformation.
Se i øvrigt det godkendte produktresumé (SmPC) for fuldstændige oplysninger om advarsler og kontraindikationer.
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Hold
Begrundelse: Den forudsagte indikation, felint erhvervet immundefektsyndrom, er kun understøttet af en modelforudsigelse (L5) uden kliniske forsøg eller litteratur. Mekanismen er svag, da FIV’s revers transkriptase er mindre følsom over for NNRTI’er, og indikationen er veterinær uden humant behandlingsbehov. Ingen af de øvrige forudsagte indikationer har tilstrækkelig evidens til at ændre beslutningen.
For at komme videre kræves følgende:
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Advarsler og kontraindikationer fra det danske produktresumé (SmPC) fra Lægemiddelstyrelsen, som mangler og blokerer sikkerhedsscreening
- Direkte prækliniske data (fx enzymhæmning eller cellebaseret aktivitet mod FIV) før yderligere vurdering
- Afklaring af, om en veterinær indikation overhovedet er relevant for en humanmedicinsk repurposing-vurdering
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.