Etoposide
| Evidensniveau: L5 | Forudsagte indikationer: 10 stk. |
Indholdsfortegnelse
Etoposid: Fra småcellet lungekræft og kimcelletumorer til Ewing-sarkom
Opsummering
Etoposid er et kemoterapeutisk middel (topoisomerase II-hæmmer), som oprindeligt anvendes til småcellet lungekræft og kimcelletumorer i testiklerne. TxGNN-modellen forudsiger, at det kan være effektivt ved Ewing-sarkom (det stærkest underbyggede af de forudsagte områder), med 33 registrerede kliniske forsøg og 20 publikationer i datamaterialet. Der er desuden en forudsigelse for rabdomyosarkom med både forsøg og litteratur. Bemærk, at etoposid allerede indgår i standardbehandlingen af Ewing-sarkom, så det er ikke en egentlig ny anvendelse.
Hurtigt overblik
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Oprindelig indikation | Småcellet lungekræft, testikelkræft/kimcelletumorer (fra vidensgrafen; godkendt indikationstekst i den danske tilladelse er ikke angivet) |
| Forudsagt ny indikation | Ewing-sarkom (rang 1 i datamaterialet er “veldifferentieret føtalt adenokarcinom i lungen”; her præsenteres Ewing-sarkom som den bedst underbyggede forudsigelse) |
| TxGNN-score | 99,85 % (Ewing-sarkom); 99,94 % for rang 1 |
| Evidensniveau | L1 (Ewing-sarkom) |
| Status på det danske marked | Markedsført |
| Antal markedsføringstilladelser | 1 |
| Anbefalet beslutning | Proceed with Guardrails (Ewing-sarkom og rabdomyosarkom); Hold for øvrige forudsigelser |
Hvorfor er forudsigelsen rimelig?
Detaljerede data om virkningsmekanisme er ikke tilgængelige i datamaterialet. Etoposid er dog kendt som en topoisomerase II-hæmmer, der forårsager DNA-dobbeltstrengsbrud og dermed hæmmer celledeling i hurtigt prolifererende kræftceller.
Småcellet lungekræft og kimcelletumorer er kemosensitive tumorer, hvor etoposid er veletableret. Ewing-sarkom er også stærkt følsomt over for genotoksiske stoffer som etoposid. Etoposid anvendes i kombination med ifosfamid (IE) sammen med VDC-regimet (vincristin, doxorubicin, cyclophosphamid), og randomiserede fase 3-forsøg og konsensusanbefalinger understøtter brugen.
Ved rabdomyosarkom anvendes etoposid typisk sammen med ifosfamid i intermediær- og højrisikoregimer. Et studie viste, at ifosfamid/etoposid var bedre end vincristin/melphalan ved metastatisk sygdom hos børn.
Klinisk forsøgsevidens (Ewing-sarkom)
| Forsøgsnummer | Fase | Status | Antal deltagere | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| NCT00002516 | Fase 3 | Ukendt | Ikke angivet | EICESS 92: randomiseret sammenligning af kombinationskemoterapi plus kirurgi/strålebehandling |
| NCT00020566 | Fase 3 | Ukendt | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99: kemoterapi med/uden strålebehandling og stamcellestøtte |
| NCT00006734 | Fase 3 | Afsluttet | 587 | Kemoterapiintensivering via intervalkomprimering |
| NCT01231906 | Fase 3 | Afsluttet | 642 | Tilføjelse af vincristin-topotecan-cyclophosphamid til standard 5-lægemiddelregime inkl. etoposid |
| NCT02063022 | Fase 3 | Afsluttet | 278 | Dosisintensivering ved ikke-metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT02306161 | Fase 3 | Aktiv, rekrutterer ikke | 312 | Ganitumab tilføjet multiagens-kemoterapi ved metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT02727387 | Fase 2 | Afsluttet | 155 | Højdosiskemoterapi, strålebehandling og vedligeholdelse ved metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT00002466 | Fase 2 | Afsluttet | Ikke angivet | Kombinationskemoterapi inkl. etoposid og ifosfamid efterfulgt af resektion og strålebehandling |
| NCT01864109 | Fase 2 | Aktiv, rekrutterer ikke | 83 | Irinotecan og temozolomid tillagt højdosis alkylerende kemoterapi |
| NCT07194044 | Fase 1 | Rekrutterer | 15 | Gennemførlighed af intensiveret skema ved udbredt metastatisk Ewing-sarkom |
Til rabdomyosarkom er der blandt andet fase 3-forsøget NCT00003052 (EIA-kemoterapi med etoposid, ifosfamid og doxorubicin plus hypertermi ved højrisiko-bløddelssarkomer hos voksne, 340 deltagere, afsluttet) og fase 3-forsøget NCT00876031 (oral vedligeholdelse med etoposid, idarubicin og trofosfamid, 195 deltagere, afsluttet).
For de øvrige forudsigelser (lungeblastom, primært pulmonalt lymfom, øvrige rabdomyosarkom-subtyper) er der ingen registrerede kliniske forsøg.
Litteraturevidens (Ewing-sarkom)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedresultater |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | N Engl J Med | Tilføjelse af ifosfamid og etoposid til standardkemoterapi ved nydiagnosticeret Ewing-sarkom/PNET |
| 36522207 | 2022 | RCT (fase 3) | Lancet | EE2012: sammenligning af to kemoterapiregimer |
| 23091096 | 2012 | RCT | J Clin Oncol | Intervalkomprimeret kemoterapi ved lokaliseret Ewing-sarkom |
| 36669140 | 2023 | RCT (fase 3) | J Clin Oncol | Ganitumab med intervalkomprimeret kemoterapi ved metastatisk sygdom |
| 31952545 | 2020 | RCT-protokol | Trials | Protokol for EURO EWING 2012 |
| 37403815 | 2023 | Konsensusretningslinje | Cancer | Konsensusanbefalinger fra National Ewing Sarcoma Tumor Board |
| 26304893 | 2015 | Review | J Clin Oncol | Nuværende behandling og fremtidigt samarbejde |
| 20152770 | 2010 | Review | Lancet Oncol | Overlevelse ca. 75 % ved lokaliseret sygdom, dårlig prognose ved metastaser |
| 39713774 | 2024 | Retrospektiv analyse | Sarcoma | Oral etoposid ved recidiverende/refraktær Ewing-sarkom hos unge og voksne (33 patienter) |
| 29513652 | 2018 | Grundforskning | Nature | Ewing-sarkom er meget følsomt over for etoposid pga. EWS-FLI1-medierede R-loops og hæmmet BRCA1-reparation |
Til rabdomyosarkom: 11846301 (2001, ifosfamid/etoposid bedre end vincristin/melphalan ved metastatisk sygdom) og 26503200 (2016, J Clin Oncol, intensivt regime med dosiskomprimeret ifosfamid/etoposid ved højrisiko-sygdom).
Information om det danske marked
| Markedsføringstilladelse | Produktnavn | Lægemiddelform | Godkendt indikation |
|---|---|---|---|
| 28105221213 | Etoposid “Accord” (Accord Healthcare B.V.) | Koncentrat til infusionsvæske, opløsning | Indikationstekst ikke angivet i de indsamlede data |
Den eneste tilladelse er til injicerbar form. Hvis en anvendelse kræver oral administration (fx oral etoposid ved recidiv), er ruteforenelighed ikke vurderet.
Cytotoksicitet
| Punkt | Indhold |
|---|---|
| Cytotoksicitetsklassifikation | Konventionelt cytostatikum (topoisomerase II-hæmmer, epipodophyllotoxin) |
| Risiko for myelosuppression | Høj (knoglemarvssuppression er kendt; vidensgrafen peger på neutropeni, trombocytopeni, leukopeni og anæmi) |
| Emetogenicitet | Lav til moderat (iht. lægemiddelklassen; bekræft i produktresuméet) |
| Monitorering | Fuldt blodbillede med differentialtælling, lever- og nyrefunktion, elektrolytter |
| Beskyttelse ved håndtering | Skal håndteres efter gældende regler for cytostatika |
Se i øvrigt produktresuméet (SmPC) for advarsler og forholdsregler.
Sikkerhedsovervejelser
- Kontraindikationer/risici fra vidensgrafen (ikke fra produktteksten): trombocytopeni, neutropeni, agranulocytose, leukopeni, anæmi (inkl. makrocytær), interstitiel lungesygdom, lungefibrose, nedsat nyrefunktion, acidose/metabolisk acidose og lægemiddelinduceret leverskade.
- Lægemiddelinteraktioner: 656 interaktioner er registreret. Blandt de moderate er aprepitant, rolapitant, metronidazol, tinidazol, eliglustat, rosuvastatin og simvastatin. Levofloxacin er mindre betydende.
- Kombinationsrelateret: Risiko for sekundær leukæmi og myelosuppression samt toksicitet fra samgivne midler (fx ifosfamid) skal overvåges.
Officielle advarsler og kontraindikationer fra det danske produktresumé indgik ikke i datamaterialet. Se det godkendte produktresumé (SmPC).
Konklusion og næste skridt
Beslutning: Proceed with Guardrails (Ewing-sarkom og rabdomyosarkom). Hold for lungeblastom (kun case reports, forskningsspørgsmål), primært pulmonalt lymfom, veldifferentieret føtalt lungeadenokarcinom og sjældne rabdomyosarkom-subtyper (galdegang, parameningeal, prostata, vagina).
Begrundelse:
- Ewing-sarkom har flere fase 3-RCT’er og konsensusretningslinjer (L1). Etoposid er dog allerede standardbehandling, og effekten kan ikke tilskrives etoposid alene, da al evidens er baseret på kombinationsregimer. Rabdomyosarkom har et fase 3-forsøg og flere fase 2-studier, men fordelen er regimeafhængig og stærkest ved intermediær-/højrisiko eller metastatisk sygdom.
For at komme videre kræves:
- Godkendt indikationstekst, advarsler og kontraindikationer fra det danske produktresumé (blokerende datamangel)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Afklaring af, om den danske tilladelse dækker de relevante indikationer, og om en oral formulering er nødvendig
- Plan for sikkerhedsmonitorering (blodbillede, sekundær malignitet, kombinationstoksicitet)
- Dedikerede studier, før der overvejes brug ved de sjældne subtyper med kun case reports eller ingen evidens
Ansvarsfraskrivelse
Dette indhold er kun til forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning. Klinisk validering er påkrævet før enhver klinisk anvendelse.